西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2016版）解读

沈志祥

专家共识

西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2016版）解读

沈志祥

沈志祥，教授，主任医师，博士生导师，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授。为中华医学会全国血液病学会前主任委员，《中华血液学杂志》副总主编及《中华医学杂志（英文版）》等期刊编委。从事内科学血液学专业的临床医学和临床研究工作，对血液系统恶性肿瘤、止凝血疾病、严重贫血有较深入研究。在国内外杂志上发表论文、专著100余篇，主编有《恶性血液病》、《淋巴瘤》、《简明临床血液病学》、《血液病学研究进展》等8本专著，并参加10余部专著的编写。曾获国家自然科学奖二等奖、科技进步奖三等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市医疗成果奖二等奖、医疗成果三等奖，1999年单篇国际论文引用次数获全国个人第三名。2004年获中华医学科技奖一等奖、上海医学奖一等奖、获国家自然科学二等奖。2006年获上海市科学技术奖一等奖。

西达本胺外周T细胞淋巴瘤药物治疗不良反应专家共识

欣闻《西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2016版）》于2016年4月在《中国肿瘤临床》第43卷第8期正式发表。西达本胺是国内首个获批治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）新型药物，西达本胺研发成功、专家共识的发表，将是我国PTCL治疗史上的一个里程碑。

众所周知，PTCL迄今尚无标准治疗方案。目前常用的CHOP或CHOP样方案对于大多数PTCL治疗疗效欠佳，5年生存率仅30%。多年来，国外科学家深入开展的基础研究和众多的临床试验，已在复发或难治性PTCL取得一定成果。抗叶酸化疗药物普拉曲沙和两个组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂-罗米地辛和贝利司他已成为目前国外PTCL治疗针对性较强、疗效较佳的药物。这3个药物均为国外开发的新型药物，且为静脉用药。单药疗效：在复发或难治性PTCL总缓解率（overall response rate，ORR）为29.3%、25.4%和25.8%；罗米地辛和贝利司他的完全缓解率（complete response，CR）分别为14.6%和10.8%。贝利司他联合CHOP方案针对初治PTCL患者的ORR为89%，CR为72%。最常见的不良反应为血液学不良反应。但目前这3个新药尚在国外进一步行深层次临床研究，何时可在国内应用尚遥遥无期。

与上述3个新药同步研发的HDAC抑制剂-西达本胺是我国自主开发、并获成功的Ⅰ类新药。经多项临床研究已经证实西达本胺治疗PTCL具备下列4个独特优点：

1）单药疗效：其单药治疗复发或难治性PTCL疗效较佳。在注册性临床试验中，ORR为27.8%，CR 为13.9%，ORR优于国外的2个HDAC抑制剂药物。获益患者［包括疾病稳定（stable disease，SD）］生存期明显延长，中位总生存期（overall survival，OS）为55.1个月，而PTCL二线化疗的中位OS仅为6.5个月。

2）联合治疗：初步临床试验结果证实西达本胺与化疗和非化疗药物有协同作用。西达本胺与CHOP/CHOP样、含铂类、来那度胺/沙利度胺及PCT（泼尼松、环磷酰胺及沙利度胺口服）方案联用，其客观缓解率与单药相比有显著改善51%vs.39%；临床获益率74%vs.64%。

3）不良事件（adverse event，AE）：统计表明西达本胺单药治疗AE可控。联合治疗常见的AE发生率增加，但AE谱无变化。

4）依从性好：西达本胺为口服制剂，且1周2次服药即可。对不宜静脉治疗、不适合住院治疗的老年患者，西达本胺为唯一的治疗选择。

任何一个新药开发应用过程中，均需要临床医师根据药物特点行联合治疗。西达本胺上世以来，已应用于383例患者，其疗效进一步确认单药治疗PTCL的有效率，在中高危患者中已明确西达本胺联合治疗的疗效。与单药治疗疗效相比，联合治疗优于单药的疗效，尤其在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioim⁃munoblastic T-cell lymphoma，AITL）、非特指型外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma-not otherwisespecified，PTCL-NOS）和自然杀伤/T细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NK/T细胞淋巴瘤）。联合治疗在间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma， ALCL）的疗效尚待扩大样本量进一步观察。目前西达本胺联合化疗/非化疗药物的临床研究正在国内积极开展，并从二线治疗扩展到一线治疗（表1）。

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.640

上海交通大学医学院附属瑞金医院（上海市300025）

沈志祥shenzhixiang@163.com

表1西达本胺联合用药治疗PTCL临床研究进展

临床研究二线治疗联合化疗西达本胺联合方案联合非化疗药物一线治疗联合PCE（泼尼松、环磷酰胺及依托泊苷）治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床研究联合DICE治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床研究联合PCT（泼尼松、环磷酰胺及沙利度胺）治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床研究联合VP16治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究联合ICE治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床研究联合DA-EPOCH治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床研究联合沙利度胺治疗复发或难治性AITL和ALK-ALCL的Ⅱ期临床研究联合CHOP治疗初治PTCL的Ⅰb期临床研究联合CHOEP治疗初治PTCL的Ⅱ期临床研究联合放疗/GDP针对早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究联合减量GDP治疗初治AITL的Ⅱ期临床研究

在临床应用过程中，特别在上市后的主动监测中发现，低、中、高危患者使用单药和联合化疗的疗效差异具有统计学意义，故建议应根据患者淋巴瘤国际预后指数（IPI评分），早期复发和晚期复发选择不同的治疗方案。

对单药适用的患者可考虑下列3个原则：

1）复发或难治性PTCL患者，特别是IPI为0～1分的低危患者。用法：标准剂量（每次30 mg，2次/周）；

2）不能耐受常规化疗的PTCL患者，如老年、体弱及其他希望更高生活质量的患者。用法：标准剂量（每次30 mg，2次/周）；

3）已获得疾病缓解或移植后患者，目的为预防复发。用法：减量（单药每次20 mg，2次/周）。

对西达本胺联合治疗的患者，在具体使用过程中，可采用下列3个原则：

1）适用联合治疗的患者：复发或难治性PTCL（包括NK/T淋巴瘤）患者，特别是中、高危患者（根据IPI评分）。

2）联合方案的选择：①如肿瘤生长偏惰性，则联合基于“PEPC化疗”的方案：如PCE（泼尼松、环磷酰胺及依托泊苷）和PCT（泼尼松、环磷酰胺及沙利度胺）以及联合沙利度胺/来那度胺等非化疗药物；②如肿瘤生长偏侵袭性，则联合常用PTCL二线方案：如ICE，DICE，DA-EPOCH，GemOx（P-GemOx用于NK/T淋巴瘤）等。

3）用法用量：①西达本胺：标准剂量（或根据不良反应情况减量/设立停药休息周）；②化疗及其他非化疗药物：标准剂量（或根据不良反应情况剂量调整）。

新药上市后，均有少部分晚期衰竭患者使用新药，但终因病情严重，治疗疗效欠佳。随着治疗用药深入开展，临床医师更应选择合适患者、合适时机，以使西达本胺对更多患者产生更大疗效。上市后临床应用监测中发现，患者一旦复发，及早使用西达本胺可明显提升本药的疗效。有学者提出本药可考虑为二线治疗首选，以增加疗效，给予患者更多的生存、治愈机会。

应用本药的大部分不良反应均为轻中度、可控。少数患者血液学重度不良反应可依据单药及联合治疗予以不同治疗方案。

1）单药治疗的不良反应处理：①3级或4级中性粒细胞减少：暂停本品用药。如果出现3级中性粒细胞减少伴体温＞38.5℃或4级中性粒细胞减少，则应予以G-CSF等细胞因子治疗。应定期检测血常规（隔天1次或至少2次/周），待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L，并经连续2次检查确认，可继续治疗；②3级或4级血小板减少：暂停本品用药，给予白介素-11或促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）治疗；如血小板计数＜10.0×109/L或有出血倾向时，应考虑给予血小板输注治疗。应定期检测血常规（隔天1次或至少2次/周），待血小板恢复至≥75.0×109/L，并经连续2次检查确认，可继续治疗。对于出血风险高的患者，可参考《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2014版）》，给予预防性应用TPO和/或白介素-11治疗；③3级或4级贫血：暂停本品用药，使用红细胞生成素（erythropoietin，EPO）治疗；当血红蛋白＜5.0 g/dL时，应给予成份输血。应定期检测血常规（隔天1次或至少2次/周），待血红蛋白恢复至≥8.0 g/dL，并经连续2次检查确认，可继续治疗。

2）联合治疗的不良反应及处理：①血液学不良反应：对西达本胺及化疗药物与该不良反应的相关性进行分析，以确定是否调整西达本胺或化疗药物的剂量。如需调整西达本胺剂量则依据西达本胺单药治疗的剂量调整原则进行，如需调整化疗药物剂量则依据医疗实践常规进行；②非血液学不良反应：医生应综合具体情况对各药物与不良反应的相关性进行判断后，对相应药物进行剂量调整。

3）西达本胺联合DA-EPOCH的不良反应处理：①出现4级中性粒细胞减少及缺乏症、3级中性粒细胞减少伴体温＞38.5℃或3级血小板减少伴明显出血倾向，暂停治疗，对症处理。待血液学不良反应缓解至≤1级或治疗前水平时恢复用药。恢复用药时，需降低西达本胺和DA-EPOCH方案药物剂量，西达本胺剂量减少5 mg/次，DA-EPOCH方案药物（环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）每次减少25%；②出现≥3级非血液学不良反应：根据非血液学AE与试验药物的相关性，暂停相应药物，无相关则继续治疗。待非血液学不良反应缓解至≤1级或治疗前水平时恢复相应用药。恢复用药时，降低相应药物的剂量，西达本胺剂量减少5 mg/次，DA-EPOCH方案相关药物每次减少25%；③治疗过程中，若西达本胺剂量降低至10 mg或化疗方案中任一种药物剂量降低至初始剂量的50%后，仍出现耐受性问题，则停止治疗。

4）西达本胺联合P-Gemox的不良反应处理：①出现4级中性粒细胞减少、3级中性粒细胞减少伴体温＞38.5℃或3级血小板减少伴明显出血倾向则暂停治疗，对症处理，待血液学不良反应缓解至≤1级或治疗前水平时恢复用药。恢复用药时，需降低后续治疗的西达本胺和P-Gemox方案药物剂量，西达本胺剂量减少5 mg/次，P-Gemox方案药物（吉西他滨、奥沙利铂）每次减少25%；②出现≥3级非血液学不良反应：根据非血液学AE与试验药物的相关性，暂停相应药物，不相关药物则继续治疗。待非血液学不良反应缓解至≤1级或治疗前水平时恢复相应用药。恢复用药时，降低相应药物的剂量，西达本胺剂量减少5 mg/次，P-Gemox方案药物每次减少25%；③治疗过程中，若西达本胺剂量降低至10 mg或化疗方案中任何一种药物剂量降低至初始剂量50%后，仍出现耐受性问题，则停止治疗。

西达本胺的上市给患者增加了疾病缓解、延长生存期、提高治愈率的机会；给血液科/肿瘤科医师增添了治疗的新策略。医者、患者、药物三者如何有机的统一平衡，关键在医者。早期发现疾病、明确患者各项临床指标（年龄、PS、T细胞淋巴瘤的亚型、IPI评分、早期复发、晚期复发等），在此基础上选择西达本胺单药、联合用药，老年不适宜住院患者可考虑口服药物联合用药。

在治疗过程中，定期监测疗效及不良反应。需减量或停药患者，更应密切观察、加强支持治疗，以给予患者更大治疗机会。

（2016-06-01收稿）

（2016-06-20修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）