替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者肌酸激酶增高现象分析

陈娟　赵洪雯　邓玲　朱研　张长江　王小红



·论著·

替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者肌酸激酶增高现象分析

陈娟赵洪雯邓玲朱研张长江王小红

400038重庆第三军医大学西南医院全军感染病研究所, 感染病研究重庆市重点实验室(陈娟，邓玲，朱研，张长江，王小红)，肾科(赵洪雯)

【摘要】目的研究替比夫定(LdT)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的肌酸激酶(CK)增高情况、增高后的处理及危险因素，评估LdT使用的安全性。方法纳入LdT治疗CHB患者527例，其中联合阿德福韦酯(ADV)91例、LdT单独治疗436例。合并慢性肾脏病(CKD)19例，孕妇58例。观察CK动态变化，肌肉症状，基线及观察结束时病毒、免疫、生化学指标等。结果321例患者出现CK升高，1～2级增高281例，3～4级增高40例，发生肌炎14例。CK 3～4级增高后换药与不换药组CK下降差异无统计学意义(P=0.16)。男性是CK增高的危险因素( P<0.01)，妊娠与CKD为保护因素(P<0.01；P=0.003)。结论LdT抗病毒治疗过程中出现CK增高是普遍现象(孕妇及合并CKD患者除外)，加强监测能提高LdT应用的安全性。

【关键词】慢性乙型肝炎；替比夫定；肌酸激酶；肌炎

替比夫定(LdT) 用于慢性乙型肝炎(CHB)因其确切的抗病毒疗效，同时具有较高的HBeAg血清学转换率、可改善肾功能等优点[1-4]，已成为治疗CHB的重要药物。《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》推荐对于孕妇及存在肾功能损害风险的患者，LdT依然作为一线治疗药物。而根据相关报道，LdT抗病毒治疗过程中引起血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)增高的发生率明显高于其他核苷(酸)类似物[5-6]，甚至有发生致死性横纹肌溶解症的个案报道[7]。本研究通过回顾性分析LdT治疗患者CK增高、动态变化、危险因素及预后，了解CK增高对LdT治疗的影响，评估LdT抗病毒治疗的安全性。

资料和方法

一、研究对象

收集第三军医大学西南医院2008年6月至2015年7月感染科CHB患者，均接受LdT(600 mg 每日1次)或LdT联合阿德福韦酯(ADV)(10 mg每日1次)治疗。入选标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》诊断标准[8]；年龄16～65岁；至少连续服用LdT 6个月(孕妇除外)；每3～6个月随访1次。排除标准：原发性肝癌或肝移植术后；合并HAV、HCV、HDV、HIV感染；合并药物性或酒精性肝病；严重心、肺疾病；有甲状腺疾病史及神经肌肉疾病史。

二、观察指标

1.主要观察指标：CK正常值上限(ULN)为175 IU/L，根据文献[2]报道将CK增高分为1～4级。1级：CK 1～3 ULN，2级：CK 3～7 ULN，3级：CK 7～10 ULN，4级：CK >10 ULN。以患者首次出现CK≥7 ULN作为CK 3～4级患者的观察截点，记录此时是否调整治疗方案、生化病毒学指标，肌病表现，复诊时间，复查CK及生化病毒学指标。根据肌病程度分为肌肉症状(肌痛或肌无力伴或不伴CK轻度升高)，肌炎(有肌肉症状并CK升高3～10 ULN)，横纹肌溶解症(有肌肉症状,CK>10 ULN,伴肌酐增高和肌红蛋白尿)[9]。

2.次要观察指标：LdT治疗前的抗HBV史，HBV DNA、HBV标志物，ALT，估算肾小球滤过率(eGFR)，根据肌酐(Cr)简化MDRD公式计算，蛋白尿，运动史，不良事件及合并用药情况。

三、检测方法

血清CK、ALT、Cr采用全自动生化分析仪(日立7600,日本)检测；HBV标志物采用全自动电化学发光免疫分析仪(雅培公司, 美国)测定，HBeAg阴性定义为<1 S/CO；血清HBV DNA采用荧光定量PCR仪(LC-480,罗氏公司,瑞士)检测，HBV DNA不可测定义为<500 IU/L。

四、统计学方法

结果

一、一般情况

本研究共纳入527例患者，基线情况如表1所示。LdT单药治疗436例，包括孕妇58例，合并CKD 19例，肝硬化26例。使用LdT前6个月内序贯使用普通干扰素或聚乙二醇干扰素33例，ADV与LdT联合治疗91例。

二、CK增高及肌炎发生率

至观察结束(中位时间26个月)纳入527例患者中有321例(60.91%)出现CK不同程度升高，见表2。CK值最高为8 045 IU/L，初次出现CK增高中位治疗时间为11(11～73)个月。CK增高患者中，出现肌肉症状16例，肌炎14例。肌炎患者均换药或停药，肌肉症状基本消失。因肌炎住院的1例，院外查CK 1051 IU/L，伴有四肢肌肉酸痛而继续使用LdT，1个月后复查CK 823.5 IU/L，换用恩替卡韦(ETV)20 d，肌痛无缓解，住院暂停抗病毒治疗及休息后肌痛缓解出院，未发生横纹肌溶解。所有患者均未出现肌红蛋白尿。

三、CK增高的危险因素

本研究纳入年龄，性别，HBeAg，妊娠，合并CKD，开始LdT治疗前6个月内使用干扰素，联合ADV，肝硬化，运动史，治疗时间，病毒载量11个因素进行单因素分析，筛选出性别、妊娠、CKD、运动史作多因素Logistic回归分析，结果见表3。提示男性是LdT治疗中CK增高的高危因素，而妊娠、CKD是CK增高的保护因素。由于运动史在临床记录过程中的无标准性，运动史记录例数较少(16例)，多因素Logistic回归分析差异无统计学意义。

表1　527例患者基线情况

注：3例患者CK基线轻度升高在密切监测的情况下仍选择使用LdT

表2　替比夫定治疗CHB患者的CK初次增高时间与CK分级

表3　CK增高影响因素的 Logistic回归分析

四、CK增高后的处理及变化

本研究中因CK增高换药43例，停药1例，失访4例，CK 1～2级增高换药或停药有21例(7.47%)，CK 3～4级增高换药23例(57.50%)。由于CK 1～2级增高一般预后良好，本研究更关注CK 3～4级增高的处理及转归。3～4级增高的患者中，未换药患者在就诊时均未诉肌肉症状，继续使用LdT或LdT+ADV 12例，换药组21例，其中有5例同时伴有肌肉症状。未换药组与换药组比较，随访时平均CK分别为(1491.51±229.84) IU/L与(1680.00±838.05) IU/L(P=0.063)，处理后CK的下降值分别为(256.78±122.39) IU/L与(198.71±105.01) IU/L(P=0.16)。所有CK 3～4级增高后继续用药的患者在出现峰值后仍会反复出现CK增高，大部分为1～2级增高(10/12)，2例仍反复出现CK 3级增高。CK 3～4级增高的患者经(3.0±0.5)个月后复查ALT(37.66±15.91对33.94±15.26,P=0.623)，HBV不可测率(90.9%对84.21%,P=0.603)换药与不换药组间差异无统计学意义，提示换药与否并不影响患者短期抗病毒疗效。

五、孕妇、合并CKD患者的CK增高情况

本研究纳入孕妇58例，包括孕后开始抗病毒43例及孕前已开始LdT治疗15例。大部分孕后抗病毒患者于孕24～28周进行(38例)，5例在孕早期因肝功能异常即开始抗病毒治疗。2例患者妊娠期间CK一过性增高，其中1例为治疗2个月后CK 1级增高，1例为治疗5个月后CK 3级增高(1304.2 IU/L)，换为TDF后3个月降至正常，未发生肌肉骨骼不良事件。孕前即开始抗病毒的患者中有10例孕期外有不同程度的CK增高，妊娠期间均未见CK增高。

CHB合并CKD患者19例，均行肾穿刺活检，符合CKD诊断[10]。19例CKD患者病因为原发性肾小球疾病，所有患者在治疗期间均使用剂量不等的糖皮质激素加或不加免疫抑制药物治疗肾脏病。基线eGFR为(91.83±35.01) mL/min，24 h尿蛋白定量(2864.63±1784.20) mg。平均治疗时间为(16.21±7.55)月，19例患者中6例在治疗过程中出现CK1～3级增高，其基线eGFR为(82.46±39.93) mL/min。CK增高最高值1263.9 IU/L，所有患者均未因CK高而换药，未出现肌肉症状。

讨论

本研究所有患者至观察结束时，ALT复常率、HBV DNA不可测率、HBeAg消失率分别为79.50%、83.49%、26.04%。总体来说，这部分长期使用LdT的患者疗效良好。有研究表明，对使用LAM、LdT出现肌病的患者进行肌肉及神经组织活检，发现线粒体DNA减少，认为线粒体功能障碍及伴有神经轴索损害是肌病的可能原因[11]。此外，与齐多夫定类似，推测LdT也可能抑制了宿主DNA聚合酶γ(mt DNA聚合酶)合成，影响氧化磷酸化的功能，导致细胞受损[12-13]。

筛选危险因素发现男性是CK增高的危险因素，妊娠与合并CKD为保护因素。CK影响因素较多，由于门诊临床资料的限制，职业类型、BMI等影响因素未纳入，是本研究存在的缺陷。男性为CK增高的高危因素，考虑其肌肉含量高，体力活动较多。而妊娠作为保护因素可能与孕妇体力活动减少，且治疗时间短有关。本研究中有1例孕妇CK 3级增高，孕期持续CK增高对胎儿是否会产生影响还需要进一步研究。Chen等[14]发现，基线eGFR低是导致CK增高的危险因素。但本研究CKD患者CK增高发生率为31.57%，低于一般患者的发生率，考虑原因：大部分患者eGFR分期为1～2期，可能对LdT的血药浓度无明显影响；更重要的一点，所有CKD患者LdT治疗期间均使用了剂量不等的糖皮质激素治疗，其CK升高比率较低，可能与糖皮质激素抑制炎性反应、稳定细胞膜、抑制肌管坏死等作用有关[15]。

既往的研究较少分析CK 3～4级增高后的处理及转归，尤其是对于CK达3级以上增高而未换药的病例。本研究发现CK达3级及以上增高并不是停药或换药的绝对指征，若患者未出现肌肉症状，密切监测，继续LdT治疗安全性仍良好，与任红波等[16]研究中4例3级增高而继续使用LdT的患者预后相似。3～4级增高换药与未换药患者，两组患者的处理前后CK水平没有统计学差异，但因出现肌肉症状的患者全部换药，存在选择偏倚，并不能说明继续LdT与换成其他NA安全性相同。

综上所述，LdT抗病毒治疗所致CK增高是较为普遍的现象，但也是一可逆、良性的过程。CK 3～4级增高的患者，合理换药能避免严重后果，重视监测能显著提高LdT治疗的安全性。

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(本文编辑：钱燕)

通信作者：王小红，Email: wangxhke@126.com

Corresponding author:WANG Xiao-hong, Email: wangxhke@126.com

(收稿日期：2016-02-24)

Analysis of telbivudine treatment induced creatine kinase elevation in patients with chronic hepatitis B

CHENJuan,ZHAOHong-wen,DENGLing,ZHUYan,ZHANGChang-jiang,WANGXiao-hong

InstituteofInfectiousDiseases,SouthwestHospital,TheThirdMilitaryMedicalUniversity,TheChongqingKeyLaboratoryForResearchofInfectiousDiseases,Chongqing, 400038,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate clinical features of tebivudine (LdT) induced creatine kinase (CK) elevation and its risk factors in chronic hepatitis B (CHB) patients, and to evaluate safety of LdT. MethodsA total of 527 CHB patients were enrolled in this study, and their clinical data was retrospectively analyzed. Among these patients, 91 received LdT plus adefovir dipivoxil (ADV) therapy and 436 received LdT monotherapy, including 19 with CHB concomitant chronic renal disease (CKD) and 58 pregnant women. The CK levels and muscle symptoms were dynamically observed, and virus, immune and biochemical markers both at baseline and the end of therapy were detected, respectively. ResultsVariable degrees of CK elevation occurred in 321 cases (60.91%), in which 281 cases (53.32%) were in grade 1-2 and 40 cases (7.59%) were in grade 3-4. Additionally, 14 patients (2.65%) were diagnosed as myositis. In patients with CK elevation of grade 3-4, there was no significant difference between the 2 groups (P=0.16). Male was a risk factor for CK elevation with LdT treatment(P<0.001), while pregnance and CKD were protective factors (P<0.001; P=0.003). ConclusionIt is quite common of CK elevation in CHB patients treated with LdT, which suggests that strengthening monitor of CK is indispensable for avoiding LdT-induced serious adverse effects. In regard to LdT-induced CK elevation, application of LdT in HBV-infected pregnant women and patients with CHB concomitant CKD might be safe.

【Key words】Chronic hepatitis B; Telbivudine; Creatine kinase; Myositis