替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎患者hs-CRP及TNF-α的影响

沈毅慧　夏冬　迟洪霞　刘小娟　安冀坤　刘江奎



替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎患者hs-CRP及TNF-α的影响

沈毅慧夏冬迟洪霞刘小娟安冀坤刘江奎

062552河北任丘华北石油管理局总医院消化内科(沈毅慧，夏冬，迟洪霞，刘小娟，刘江奎)；儿科(安冀坤)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前全世界最常见的肝脏疾病，它的患病率占总人口的10%～24%[1]，大约有30%可进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是隐源性肝硬化的最主要原因。我们在前期研究中已证实替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠具有改善胰岛素抵抗及脂肪性炎症的作用[2-3]。本研究观察替米沙坦对NASH患者的临床治疗效果，以期探索NASH的治疗方案。

资料和方法

一、 研究对象

所有NASH 病例均为华北石油管理局总医院2011年4月至2013年7月消化内科门诊、住院患者及体检人群，均符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NASH诊断标准[4]。患者共68例，男39例，女29例，年龄37～70岁，平均(56.8±8.25)岁。采用完全随机设计方法分为治疗组34例，男20例，女14例，年龄36～72(49.1±10.31)岁；对照组34例，男19例，女15例，年龄37～70(48.6±9.10)岁。两组在性别、年龄、体质量、临床表现、肝功能、血脂检查等方面比较均无显著性差异。所有研究对象均签署知情同意书，于临床观察开始前及治疗结束后空腹抽取静脉血，用于相关指标的测定。

二、排除标准

(1)高血压三级：SBP≥180 mmHg，或DBP≥110 mmHg。(2)1型糖尿病，妊娠糖尿病或糖尿病高渗性昏迷、酮症酸中毒或正在使用胰岛素降糖治疗不能停药者。(3)对于本研究所用药物过敏或有禁忌证者。(4)确诊甲状腺疾病。(5)患有心力衰竭、心肌梗塞、脑卒中等心脑血管疾病者。(6)合并有肿瘤、急性感染及其他慢性疾病患者。(7)精神异常，不能配合者。(8)应用阿司匹林、他汀类药物及胰岛素增敏剂治疗的患者。

三、治疗

两组病例均给予控制饮食及饮食结构的调整，并适当运动，糖尿病者予积极控制血糖。治疗组予替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰药业有限公司)80 mg/次，1次/d，连服6个月。对照组服用维生素E胶丸(上海东海制药股份有限公司)100 mg，3次/d，疗程6个月。

四、观察指标

生化指标检测：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)、γ一谷氨酰转移酶(GGT)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，空腹血糖(FPG)测定采用日本日立公司3600型全自动生化仪。hsCRP检测：应用超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测试剂盒，采用免疫层析法测定，试剂盒购自武汉明德生物科技有限公司。胰岛素抵抗指数：采用化学发光法，胰岛素测定仪检测血清胰岛素(FINS)。根据空腹血糖、胰岛素值，计算胰岛素抵抗程度(采用稳态模型评价法)，公式如下：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=( FPGFINS)/22.5。血清TNF的测定采用放射免疫法，试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司。严格按说明书操作。

五、 统计学处理

结果

一、各组血清hsCRP及TNF水平比较

实验组及对照组治疗后hsCRP及TNF-α均较治疗前下降，实验组治疗前后hsCRP、TNF比较差异均有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后虽均数下降，但自身对照差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后实验组及对照组比较，实验组较对照组hsCRP、TNF下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

二、两组患者肝功能及胰岛素抵抗指数比较

治疗前两组患者ALT、AST、GGT及HOMA-IR比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清ALT、AST、GGT及HOMA-IR均较治疗前明显下降(P<0.05)，且与对照组比较，以治疗组下降明显(P<0.05)。

表1　各组血清hsCRP及TNF比较(±s)

与本组治疗前比较，▲P<0.05，△P>0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

三、两组患者血脂指标比较

治疗前两组患者血清TG、TCh、HDL-Ch及LDL-Ch水平比较均无显著性差异(P>0.05)；治疗后治疗组患者血清HDL-Ch明显升高(P<0.05)，余指标均较前明显下降(P<0.05)，而对照组患者血清TG及LDL-Ch水平较前下降(P<0.05)，TCh和HDL-Ch无明显变化(P>0.05)；与对照组比较，治疗后治疗组患者TG、LDL-Ch及HDL-Ch血清水平有明显变化 (P<0.05)。

四、 药物不良反应情况

未发生明显不良反应。

讨论

NAFLD的发病率逐年升高，在发展中国家成人的发病率达20%～30%，在病态肥胖人群中，其发病率可达80%，组织学表现为至少5%的肝细胞被脂肪浸润，若病情进展导致坏死性炎症，则定义为NASH,约25%NASH患者可发展为肝纤维化，并且约有1.5%～8.0%的患者可进展为肝硬化，甚至肝癌[5-6]，IR是NAFLD发生发展的关键环节[7]。替米沙坦是PPARγ的部分激动剂，其分子结构与PPARγ激动剂吡格列酮相似，在前期研究中已证实其能改善胰岛素抵抗和肝脏炎症反应。

已经证实胰岛素抵抗与增高的血清hsCRP水平及内脏肥胖有关，因此hsCRP是反应代谢综合征的重要指标。研究显示，血清hsCRP水平在NASH患者中明显高于单纯脂肪肝患者[8]，并且hsCRP的水平与NASH的纤维化分级成正比，所以血清的hsCRP水平，不仅能代表疾病进展至NASH，并且能反应NASH患者纤维化的严重程度，推测hsCRP测定在NASH诊断中有重要意义。肥胖是NAFLD进展的一个重要危险因素，因为脂肪组织可以促进TNF的产生， TNF在胰岛素抵抗形成中起核心作用。所以肝脏受损时TNF是最早出现的细胞因子[9]，并且它可以加速肝脏合成其它细胞因子，增强中性粒细胞趋化性，导致线粒体肿胀，线粒体膜破裂，从而导致呼吸蛋白质含量减少，导致肝脏脂肪变性及肝细胞坏死。Zahran等在研究中发现[10]，在NASH患者中血清TNF水平明显增高，并且与患者BMI及ALT水平呈正相关，是NAFLD发病机制中的一个重要因子，可以作为预测NASH进展的指标而代替肝组织活检。本研究显示NASH患者中，TNF及hsCRP水平均明显升高，经替米沙坦干预治疗后hsCRP及TNF-α水平较治疗前及对照组治疗后明显降低，具有统计学意义。说明替米沙坦可以抑制肝脏炎症反应，而对NASH起治疗作用。hsCRP及TNF可作为NASH治疗效果的评价指标。

表2　治疗前后两组胰岛素抵抗指数及肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05，△P>0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表3　治疗前后两组患者血脂指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05，△P>0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05，★P>0.05

本研究疗程结束后，化验结果显示患者血清生化、细胞因子水平及HOMA-IR指标均有不同程度的改善，且替米沙坦优于维生素E胶丸，治疗过程中无不良反应发生。认为该药治疗NASH疗效肯定，需更多的临床试验来进一步研究。

参考文献

[ 1 ]Rouabhia S， Milic N， Abenavoli L. Metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: safety, efficacy and mechanism. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8:343-349.

[ 2 ]刘江奎，沈毅慧,刘翔川，等.替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠的保护作用及其机制.中华肝脏病杂志, 2011, 19:614-618.

[ 3 ]沈毅慧，刘江奎,何敬堂，等.替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠脂联素及PPAR-γ表达的影响. 医药导报, 2011, 30: 15-18.

[ 4 ]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南．中华肝脏病杂志，2010，18：161-166．

[ 5 ]Zelber-Sagi S, Lotan R, Shlomai A, et al. Predictors for incidence and remission of NAFLD in the general population during a seven-year prospective follow-up.J Hepatol, 2012, 56:1145-1151.

[ 6 ]施军平，荀运浩. 非酒精性脂肪性肝病治疗进展. 实用肝脏病杂志, 2013, 6: 493-495.

[ 7 ]Varela-Rey M, Embade N, Ariz U, et al. Martinez-Chantar ML.Non-alcoholic steatohepatitis and animal models:understanding the human disease.Int J Biochem Cell Biol，2009, 41:969-976

[ 8 ]Yoneda M1, Mawatari H, Fujita K, Iida H, et al. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fibrosis in NASH. J Gastroenterol, 2007,42:573-582.

[ 9 ]Paradies G, ParadiesV, Ruggiero FM, et al. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol, 2014, 20:14205-14218.

[10]Zahran WE, Salah El-Dien KA, Kamel PG, et al. Efficacy of tumor necrosis factor and interleukin-10 analysis in the follow-up of nonalcoholic fatty liver disease progression. Indian J Clin Biochem, 2013, 28:141-146.

(本文编辑：赖荣陶)

(收稿日期：2015-09-22)