LHCGR基因、THADA基因、DENND1A基因单核苷酸多态性与新疆地区多囊卵巢综合征的关联性研究

黄玉红， 丁剑冰， 李　霞， 艾海权， 朱玥洁， 巩晓芸， 赵　静， 腊晓琳

(新疆医科大学1基础医学院免疫教研室, 乌鲁木齐　830011; 2第一附属医院生殖助孕中心, 乌鲁木齐　830054)



LHCGR基因、THADA基因、DENND1A基因单核苷酸多态性与新疆地区多囊卵巢综合征的关联性研究

黄玉红1,2， 丁剑冰1， 李霞2， 艾海权2， 朱玥洁2， 巩晓芸2， 赵静2， 腊晓琳2

(新疆医科大学1基础医学院免疫教研室, 乌鲁木齐830011;2第一附属医院生殖助孕中心, 乌鲁木齐830054)

摘要：目的探讨LHCGR基因单核苷酸多态性(SNP)位点rs13405728、THADA基因SNP位点rs13429458和DENND1A基因SNP位点rs2479106与新疆地区多囊卵巢综合征(PCOS)病的关系。 方法选择在新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心就诊的PCOS患者(PCOS组,n=33)及与PCOS组年龄、BMI相匹配的门诊病人(对照组,n=19)。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析对LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP多态性进行检测。测定所有研究对象基础状态下的腰臀比(WHR)、体质指数(BMI)、卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄性激素(T)、雌二醇(E2) 、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平，进行口服糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验。 结果PCOS组THADA基因SNP位点rs13429458 的TG+GG基因型口服糖耐量试验空腹胰岛素(OGTT-0INS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高于TT基因型，差异有统计学意义(P<0.05)。PCOS组LHCGR基因SNP位点rs13405728 的TC+CC基因型口服糖耐量试验30 min血糖(OGTT-30BG)、OGTT-0INS、30 min胰岛素(OGTT-30INS)及HOMA-IR均高于TT基因型，差异有统计学意义(P<0.05)。PCOS组DENND1A基因SNP位点rs2479106 TT基因型和TC+CC基因型临床代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论THADA基因和LHCGR基因SNP位点与新疆地区PCOS有相关性，可能是新疆地区PCOS的2个易感基因位点。

关键词：多囊卵巢综合征； 单核苷酸多态性； 基因型

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌及生殖功能障碍性疾病,在育龄期妇女中的群体发病率为 5%～10%[1],在无排卵性妇女中的发病率约为70%[2],是导致育龄期患者无排卵性不孕的最常见原因[3]。近年来，随着人们生活方式和环境的变化，PCOS发病率呈逐年上升趋势[4-5]。多囊卵巢综合征所导致的内分泌系统紊乱对患者的身心健康造成了严重的威胁[6],由于PCOS患者存在多种远期并发症且风险高于正常人群,主要造成高血压、冠心病、糖尿病及子宫内膜癌等疾病[7-9],PCOS已逐渐成为全球关注的女性健康问题，研究其发病机制一直是生殖医学领域的热点。根据对国内外PCOS研究形势的分析，新疆地区PCOS的研究迫在眉睫。新疆地区具有独特的生态环境及人群特点，且人口流动相对较少，是进行PCOS研究的珍贵资源。全基因组关联研究(GWAS)提示LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因与汉族PCOS发病相关[10]，在欧洲群体中也有报道[11-12]，但是在新疆地区尚未见报道。本研究旨在探讨新疆地区PCOS的 LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因的SNP位点多态性及其与新疆地区PCOS疾病的相关性。

1对象与方法

1.1研究对象和标本采集及临床生化指标检测选择2013年5月-2014年2月在新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心就诊的PCOS患者(PCOS组,n=33)，年龄18～45 岁。PCOS 纳入标准：采用2003 年荷兰鹿特丹会议标准[13]，具备下列3项中2项即可:(1)排卵少或不排卵;(2)临床或生化高雄激素表现;(3)超声显象卵巢体积>10 mL或可见≥12个直径2～9 mm的卵泡，并排除先天性肾上腺皮质增殖症、柯兴综合征、卵巢或肾上腺肿瘤。PCOS排除标准：(1)无高催化乳(PRL)血症或甲状腺疾病；(2)无迟发的先天性肾上腺增生症(非典型CAH)、 Cushing's 氏综合征、垂体瘤、多囊卵巢样；(3)患者在抽血前3个月未使用影响生殖激素、血糖、胰岛素水平的药物，未实施计划性减肥。对照组(n=19)入选标准为同期在新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心就诊的门诊患者，与PCOS组患者年龄、BMI相匹配，月经规律，血清睾酮正常，临床无高雄激素血症症状。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准。收集所有研究对象加EDTA抗凝的外周血5 mL，置-80℃冰箱保存，检测腰臀比(WHR)、体质指数(BMI)、卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄性激素(T)、雌二醇(E2) 、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平，并进行口服糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验，分别测定口服糖耐量试验空腹血糖(OGTT-0BG)、口服糖耐量试验30 min血糖(OGTT-30BG)、口服糖耐量试验60 min血糖(OGTT-60BG)、口服糖耐量试验120 min血糖(OGTT-120BG)、口服糖耐量试验空腹胰岛素(OGTT-0INS)、口服糖耐量试验30 min胰岛素(OGTT-30INS)、口服糖耐量试验60 min胰岛素(OGTT-60INS)、口服糖耐量试验120 min胰岛素(OGTT-120INS)。

1.2基因LHCGR、THADA和DENND1A的SNP检测

1.2.1提取外周血基因组DNA从-80℃冰箱中取出EDTA抗凝管中分装的外周静脉血，经4 ℃解溶后，按照外周血基因组DNA提取试剂盒说明书提取基因组DNA。

1.2.2DNA的鉴定根据核酸蛋白定量仪测定260 nm及280 nm处的吸光度值确定浓度及纯度。〗通过计算260 nm和280 nm的吸光度的比值(A260 nm/A280 nm)估计核酸的纯度，基因组DNA样品中A260 nm/A280 nm的比值应>1.8。用含溴乙锭的1%琼脂糖凝胶进行电泳，以DL2 000 DNA Marker 作为标记，电泳条件：120V恒压电泳30 min，电泳完毕后使用凝胶成像仪观察并保存结果。

1.2.3引物序列的设计与合成在Gene bank中寻找rs13429458、rs13405728和rs2479106的序列，根据Primer5.0软件设计引物，并由上海生工生物工程技术服务有限公司合成，引物序列见表1。

表1　rs13429458、rs13405728和rs2479106的引物

1.2.4PCR扩增实验取质检合格的基因组DNA样本，取0.6 μL基因组DNA为模板，用rs13429458、rs13405728和rs2479106的特异性引物进行PCR扩增。按下列体系配制PCR反应体系：10×Pfu Buffer 3 μL,dNTP Mix(10 mM) 0.6 μL,上游引物 F(10 μM)0.6 μL,下游引物R(10 μM)0.6 μL,模板0.6 μL,Pfu Polymerase(2.5 U/μL) 0.3 μL,ddH2O224.3 μL,总体积30 μL。配制好的反应体系在PCR仪中按以下扩增参数进行扩增：预变性95℃5 min,变性95℃30 s，退火60℃30 s，延伸72℃30 s，总延伸72℃7 min, 35个循环。用含溴乙锭的1%琼脂糖凝胶进行电泳，以DL2 000 DNA Marker 作为标记,电泳条件：120 V恒压电泳30 min,电泳完毕后使用凝胶成像仪观察并保存结果。

1.2.5酶切检测rs13429458位点的限制性内切酶为N1aⅣ, rs13405728位点的限制性内切酶为Hpy188Ⅲ，rs2479106位点的限制性内切酶为Spe1-HF。由限制性内切酶、 10×NEBuffer、PCR产物、水组成的酶切体系总体积为25 μL，酶切体系配制好后放入PCR仪中，37℃反应60 min，65℃ 20 min，酶切产物用含溴乙锭的3%琼脂糖凝胶进行电泳，以DL2 000 DNA Marker作为标记，电泳条件：120 V恒压电泳30 min，电泳完毕后使用凝胶成像仪观察，摄像并保存结果。

2结果

2.1LHCGR基因SNP位点rs13405728、THADA基因SNP位点rs13429458、DENND1A基因SNP位点rs2479106酶切电泳结果LHCGR基因SNP位点rs13405728、THADA基因SNP位点rs13429458、DENND1A基因SNP位点rs2479106在PCR扩增后，经限制性内切酶酶切，进行琼脂糖凝胶电泳检测，酶切电泳结果见图1、2、3。

MK: marker; 1: PCR扩增产物对照; 2～6,9,11: PCR 扩增产物经限制性内切酶N1aⅣ酶切后的TT 纯合子基因型片段；7、8、10、12: PCR 扩增产物经限制性内切酶N1aⅣ酶切后的TG杂合子基因型片段图1　THADA基因SNP位点rs13429458酶切后琼脂糖凝胶电泳结果

1、4:PCR 产物经限制性内切酶Hpy188Ⅲ酶切后的CC 纯合子基因型片段; 2、7、8、10、13、14:PCR 产物经限制性内切酶Hpy188Ⅲ酶切后的TC杂合子基因型片段； 3、5、6、9、11、12:PCR 产物经限制性内切酶Hpy188Ⅲ酶切后的TT纯合子基因型片段； 15:PCR扩增产物。图2　LHCGR基因SNP位点rs13405728酶切后琼脂糖凝胶电泳结果

1: PCR产物; 2、3、5、6、7、8、10: PCR 产物经限制性内切酶Spe1-HF酶切后的TT纯合子基因型片段; 4、9、12: PCR 产物经限制性内切酶Spe1-HF酶切后的TC杂合子基因型片段; 11: PCR 产物经限制性内切酶Spe1-HF酶切后的CC 纯合子基因型片段。图3　DENND1A基因SNP位点rs2479106酶切后琼脂糖凝胶电泳图

2.2LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP位点2p16.3(rs13405728)、 2p21(rs13429458)、9q33.3(rs2479106) 在PCOS组和对照组Hardy-Weinberg平衡检测用Hardy-Weinberg平衡来检测LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP位点的基因型频率分布，结果显示PCOS组和对照组LHCGR基因SNP位点rs13405728、THADA基因SNP位点rs13429458、DENND1A基因SNP位点rs2479106的基因型频率分布的实际值和理论值均符合Hardy-Weinberg遗传平衡，说明吻合度检验较好(P>0.05)，符合遗传平衡定律，研究对象具有群体代表性，见表2、3、4。

表2　rs13429458基因型分布Hardy-Weinberg平衡检验

表3　rs13405728基因型分布Hardy-Weinberg平衡检验

2.3PCOS组和对照组LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP位点的基因型和等位基因频率分布PCOS组rs13429458位点G等位基因频率、rs13405728位点T等位基因频率、rs2479106位点T等位基因频率高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表4　rs2479106基因型分布Hardy-Weinberg平衡检验

表5rs13429458、rs13405728、rs2479106在PCOS组和对照组基因型和等位基因频率/例(%)

SNP位点PCOS组对照组χ2值P值rs13429458 TT25(75.8)17(89.5)1.4600.227 TG8(24.2)2(10.5) GG0(0.0)0(0.0) 等位基因 T58(87.9)36(94.7)1.4600.227 G8(12.1)2(5.3)rs13405728 TT23(69.7)11(57.9)3.7370.154 TC10(30.3)6(31.6) CC0(0.0)2(10.5) 等位基因 T56(84.8)30(78.9)0.7420.389 C10(15.2)8(21.1)rs2479106 TT20(60.6)10(52.6)2.8410.242 TC10(30.3)4(21.1) CC3(9.1)5(26.3) 等位基因 T50(75.8)24(63.2)0.3140.575 C16(24.2)14(36.8)

2.4LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP位点基因型与临床生化代谢特征的关联

2.4.1THADA基因SNP位点rs13429458与临床代谢的关系PCOS组THADA基因SNP位点rs13429458的TG+GG基因型临床代谢指标中OGTT-0INS和HOMA-IR高于TT基因型，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.4.2LHCGR基因SNP位点rs13405728与临床代谢的关系PCOS组LHCGR基因SNP位点rs13405728的TC+CC基因型临床代谢指标中的OGTT-30BG、OGTT-0INS和OGTT-30INS、HOMA-IR表达水平高于TT基因型，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表6　SNP位点rs13429458的临床和代谢特征(±s)

表7　SNP位点rs13405728的临床和代谢特征(±s)

2.4.3DENND1A基因SNP位点rs2479106与临床代谢的关系PCOS组DENND1A基因SNP位点rs2479106的TT基因型与TC+CC基因型的临床代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，但胰岛素抵抗指数均>2.77。即具有胰岛素抵抗，见表8。

3讨论

多囊卵巢综合征是发病具有多因性、临床表现具有多态性的生殖功能障碍性、代谢紊乱性内分泌综合征[14],主要表现为月经异常、不孕、肥胖、多毛、高雄激素血症、胰岛素抵抗以及引发的高胰岛素血症[15]，临床表现多样性揭示了PCOS的发病与多种基因有关联。在对汉族女性进行的相关研究中发现基因THADA、DENND1A和LHCGR具有与PCOS相关的SNP位点[12,16]，并成功定位了PCOS的易感基因染色体区域，其中在2号染色体2p16、2p21区域和9号染色体9q33.3区域与PCOS疾病的发生具有显著相关性。有学者确定了THADA、DENND1A基因上多态位点在中国汉族女性PCOS中的作用[17-18]。2015年Ha等[19]确定了LHCGR基因SNPrs13405728在中国宁夏回族女性PCOS中的作用。本研究结果显示PCOS组和对照组LHCGR基因、THADA基因和DENND1A基因SNP位点2p16.3(rs13405728)、2p21(rs13429458)、9q33.3(rs2479106)的基因型频率分布的实际值和理论值均符合Hardy-Weinberg遗传平衡，说明吻合度检验较好，符合遗传平衡定律，研究对象具有群体代表性。

表8　SNP位点rs2479106的临床和代谢特征(±s)

LHCGR 编码的孕酮-绒毛膜激素受体的低甲基化是一个潜在的PCOS致病机制[20]。本研究结果显示PCOS组多态位点rs13405728 的TC+CC基因型临床代谢指标中OGTT-30BG、OGTT-0INS和OGTT-30INS、HOMA-IR表达水平高于TT基因型，提示易感基因LHCGR SNP突变影响PCOS患者体内糖代谢和胰岛素的分泌活动，尤其是胰岛素对血糖的负调控作用减弱，从而引起血糖的升高和胰岛素大量分泌, 推测LHCGR基因SNP位点rs13405728可能与新疆地区PCOS发病有关。基因THADA是与2号染色体p21位点关系最为密切的PCOS易感基因，最初在甲状腺腺瘤中被发现。本研究结果显示，PCOS组多态位点rs13429458 的TG+GG基因型临床代谢指标中OGTT-0INS和HOMA-IR高于TT基因型。说明THADA基因SNP位点2p21(rs13429458)可能通过抑制胰岛素对血糖的作用，导致胰岛素反应性的分泌增加出现胰岛素抵抗，进而成为新疆地区PCOS发病危险因子。基因DENND1A是在9号染色体q33.3 上与 PCOS 密切相关的基因，本研究中PCOS组的TC+CC基因型与TT基因型临床代谢指标比较差异无统计学意义。暂不能说明DENND1A基因SNP位点9q33.3(rs2479106)与新疆地区PCOS疾病发生有相关性，但实验数据显示基因DENND1A在PCOS组中具有胰岛素抵抗作用，基因DENND1A可能是PCOS疾病发生的危险基因，其作用机制有待进一步研究。

有关研究表明，PCOS患者有50%～70%存在胰岛素抵抗[21]。胰岛素抵抗是 PCOS生殖内分泌功能失调和代谢紊乱的主要因素[22]。胰岛素抵抗是指机体外周组织对胰岛素敏感性降低，使胰岛素生物学作用减弱进而对血糖负调控作用减弱，引起血糖升高，使胰岛素代偿性分泌增加，形成高胰岛素血症。过高的胰岛素在通过一系列生理作用后可引起患者排卵障碍及月经异常[23]。胰岛素抵抗作为关键因素导致PCOS的发生与发展[24]。本研究结果显示PCOS患者的3个SNP位点都有胰岛素抵抗(HOMA-IR均>2.77)，提示胰岛素与血糖之间的调控平衡关系对PCOS疾病发生具有很大影响。

新疆地区是一个多民族聚居地,由于民族习惯、人口流动性及通婚状况较少，并保持了独特的民族生活和饮食习惯,为研究新疆地区PCOS提供了良好的资源。可能不同民族的基因与PCOS的关系不同，民族差异性体现遗传与疾病关联的多样性，还有待对新疆民族间PCOS疾病发生的差异进行研究。PCOS是一种基因与环境因素相互作用的复杂性疾病，PCOS的病变受到基因-环境及基因间的调控，新疆少数民族独特的生活环境对PCOS的影响也还需深入研究。

综上所述，LHCGR 基因SNP位点rs13405728、THADA基因SNP位点rs13429458与新疆地区PCOS的发生、发展有关联，是PCOS发病的危险因素。

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(本文编辑杨晨晨)

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金(2013211A087)

作者简介：黄玉红(1991-)，女，在读硕士，研究方向：生殖免疫。 通信作者：腊晓琳,女，博士生导师，博士，主任医师，研究方向：生殖医学，E-mail：2022498255@qq.com。

中图分类号：R271.1

文献标识码：A

文章编号：1009-5551(2016)08-0997-07

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.08.016

[收稿日期：2016-03-28]

Analysis of LHCGR, THADA, DENND1A gene polymorphism with polycystic ovary syndrome in Xinjiang region

HUANG Yuhong1,2, DING Jianbing1, LI Xia2, AI Haiquan2, ZHU Yuejie2,GONG Xiaoyun2, ZHAO Jing2, LA Xiaolin2

(1DepartmentofImmunology,CollegeofPreclinicalMedicine,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011，China;2ReproductiveMedicineCenter,theFirstAffiliatedHospitalXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054，China)

Abstract:ObjectiveTo explore the association between single nucleotide polymorphisms of LHCGR gene on rs13405728 site, THADA gene rs13429458 site, DENND1A gene rs2479106 and the incidence of PCOS, respectively. MethodsThe polycystic ovarian syndrome (PCOS) patients in study goroup came from the reproductive assisted reproduction center of first affiliated hospital of Xinjiang medical university and the cases in normal control group were matched with the PCOS group by age and BMI. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) analysis was used to test SNP polymorphism of LHCGR genes, THADA gene and DENND1A. In basal conditions, waist-to-hip ratio (WHR), body mass index (BMI), follicular hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), Prolactin (PRL), the index of insulin resistance (HOMA IR), testosterone (T), Estradiol (E2) levels and oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin releasing test of patients and their contols were tested. ResultsIn the PCOS group, fasting insulin (OGTT-0INS) and indexes of insulin resistance (HOMA-IR) of the patients with TG+GG genotype of THADA gene SNP loci rs13429458 were higher than those with TT genotype, and there was statistically significant difference (P<0.05). In PCOS group, oral glucose 30 min (OGTT-30BG), OGTT-0INS, insulin 30 min (OGTT-30INS) and HOMA IR of the patients with TC+CC genotype of LHCGR gene SNP loci rs13405728 were higher than those in TT genotype, and there was statistically significant difference (P<0.05). There was no statistical difference (P>0.05) in clinical metabolic indices between TT genotype and TC+CC genotype of DENND1A gene SNP loci rs2479106. ConclusionThe PCOS in Xinjiang region with LHCGR and THADA genes SNP loci have correlation, which may be two susceptibility loci of PCOS.

Keywords：polycystic ovary syndrome; single nucleotide polymorphisms; genotype