我国县级医院急性冠状动脉综合征患者住院期间抗凝药物应用情况及临床效果分析

孙博雅， 武阳丰， 孙艺红， 李珅珅， 李贤， 李敏， 张爱华， 武弢， 杜昕， 孔灵芝， 霍勇，胡大一，高润霖



冠心病研究

我国县级医院急性冠状动脉综合征患者住院期间抗凝药物应用情况及临床效果分析

孙博雅， 武阳丰， 孙艺红， 李珅珅， 李贤， 李敏， 张爱华， 武弢， 杜昕， 孔灵芝， 霍勇，胡大一，高润霖

摘要

目的：本研究利用CPACS-3研究分析目前我国县级医院未接受冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征（ACS）患者住院期间抗凝药物的应用情况，探讨在真实世界医疗环境中抗凝治疗与医疗结局之间的关系。

方法：对2011-09至2014-06期间，我国15个省或自治区99家县级医院未接受介入治疗的ACS住院患者进行前瞻性注册研究。共计入选资料完整的患者12 373例，收集的资料包括患者基本情况、既往病史、病情特点、抗凝药物（包括普通肝素和低分子肝素）应用情况、严重出血事件和院内死亡等。采用多因素Logistic回归分析抗凝治疗与医疗结局（院内死亡、严重出血事件及二者的联合终点）之间的关系，并控制可能的混杂因素。

结果：12 373例ACS患者中，接受抗凝治疗9 985例（抗凝治疗组），未抗凝治疗组2 388例。抗凝治疗在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非急性ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）患者中的应用率分别为92.7%（4 237例/4 570例）、90.8%（1 639例/1 805例）和68.5%（4 109例/5 998例）（P＜0.01），且存在地区和性别差异（P均＜0.01），无年龄差异。多因素分析结果显示，抗凝治疗可降低ACS患者53%的院内死亡风险［风险比（OR） =0.47；95%可信区间（CI）：0.36～0.62］。其中，降低STEMI患者55%的院内死亡风险（OR=0.45；95% CI：0.32～0.64），降低NSTEMI患者58%的院内死亡风险（OR=0.42；95% CI：0.24～0.75），不降低UA患者院内死亡风险（P＞0.05），不增加各类ACS患者严重出血事件的发生风险（P＞0.05）。

结论：我国县级医院的日常医疗实践中，抗凝治疗在STEMI和NSTEMI患者中应用率较高且显著减少院内死亡；在UA患者中应用率较低，但未显著减少院内死亡；总体抗凝治疗安全性良好。

关键词 急性冠状动脉综合征；抗凝药；院内死亡；严重出血事件

Objective： To analyze the current status of anticoagulant therapy for in-hospital patients with acute coronary syndromes （ACS） at county hospitals of China and to explore the relationship between anticoagulant therapy and clinical outcomes in real medical environment.

Methods： 99 county hospitals from15 provinces of China were selected for this prospective registry study and 12373 eligible ACS patients without interventional therapy admitted from 2011-09 to 2014-06 were enrolled. The basic condition，previous history， initial assessment， anticoagulants （unfractionated heparin/low molecular weight heparin） application， severe bleeding events and in-hospital mortality were collected in all patients. Multiple logistic regression analysis was conducted to explore the relationship between anticoagulant therapy and clinical outcomes including in-hospital mortality， severe bleedingevents and combined endpoints； meanwhile， possible confounders were adjusted.

Results： A total of 9985/12373 ACS patients received anticoagulant therapy and 2388 did not. Anticoagulant therapy was conducted in 92.7% （4237/4570） patients with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）， 90.8% （1639/1805） with non-ST-segment elevation myocardial infarction （NSTEMI） and 68.5% （4109/5998） with unstable angina （UA）； there were differences by regions and genders， P＜0.01and no difference by age. Multivariable analysis indicated that anticoagulant therapy decreased the risk of in-hospital mortality in ACS patients at 53% （OR= 0.47， 95% CI 0.36-0.62）， such reduction in STEMI patients was at 55% （OR=0.45， 95% CI 0.32-0.64）， in NSTEMI patients was at 58% （OR=0.42， 95% CI 0.24-0.75）； while it had no real effect in UA patients， P＞0.05. Meanwhile， it did not increase the risk of severe bleeding events in ACS patients， P＞0.05.

Conclusion： Anticoagulant therapy has been widely used in STEMI and NSTEMI patients at county hospitals of China and obviously decreased the in-hospital mortality； while the application rate was relatively low in UA patients. The general safety of anticoagulant therapy has been good in ACS patients.

Key words Acute coronary syndromes； Anticoagulants； In-hospital mortality； Severe bleeding events

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：536.）

急性冠状动脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征。其发病机制是斑块破裂伴发血栓形成，抗凝治疗在ACS治疗中具有重要地位［1， 2］。国内外大规模调查结果显示，ACS患者住院期间抗凝药物的应用情况已发生改变，抗凝药物整体应用率呈上升趋势，普通肝素的应用减少，低分子肝素的应用增多，成为目前院内抗凝治疗的首选药物［3-8］。但这些研究医院多具备开展经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的条件。我国县级医院大多尚不具备开展PCI的条件，仍以溶栓治疗和保守治疗为主，针对这部分ACS患者抗凝药物应用情况的研究有限。此外，随着PCI的普及，关于ACS抗凝治疗的有效性和安全性的多数随机对照试验均在接受PCI治疗的ACS患者中进行［9-11］。对在我国县级医院真实世界医疗环境下，未接受PCI治疗的ACS患者抗凝治疗效果的研究尚少见报道。本研究依托于急性冠状动脉综合征临床路径研究3期（CPACS-3），旨在分析目前我国县级医院中抗凝药物的应用情况，初步探讨在真实世界医疗环境中抗凝治疗与医疗结局之间的关系。

1 资料与方法

研究对象：CPACS-3研究入选99家来自我国15个省或自治区的县级医院，本研究利用CPACS-3研究于2011-09至2014-06连续入选的15 183例非干预期ACS患者，均未接受冠状动脉介入治疗。CPACS-3的排除标准包括：（1）年龄＜18岁；（2）入院时已死亡或入院后10 min内死亡；（3）在其他科室住院，因ACS转入内科治疗。本研究进一步排除既往病史、院内治疗及不良事件资料不齐全的患者2 810例，最终纳入12 373例ACS患者。

资料收集及录入：患者出院时，经CPACS-3项目组培训的数据收集员根据该患者的住院病历提取相关信息，填写临床研究表格，并及时通过电子数据采集系统录入数据库。收集的资料包括患者的基本情况、既往病史、病情特点、抗凝药物使用情况和种类、院内溶栓治疗及其他用药、严重出血事件、院内全因死亡等。本研究抗凝治疗包括普通肝素治疗和低分子肝素治疗；主要结局为院内死亡，包括住院期间任何原因导致的死亡。

质量控制：CPACS-3研究开始前，每家医院参与人员均接受项目组的培训，数据收集员只有在项目组考核合格后才可正式开展工作。项目进行过程中，每家医院将至少接受2次监察访视，监察内容包括项目文件保存和使用情况、患者核查、基础问卷的原始数据核查等。在完成基线患者入组后，由北京大学临床研究所专人负责数据清理工作。不良事件报告表由项目组统一回收，每份表格交由两名心内科专家复核评定，如评定结果不一致，则召集所有专家上会讨论，确定最终结果。所有不良事件再审结果由项目组双录入，确认无误后锁定数据库。

统计分析方法：采用SAS 9.3.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频数（百分比）描述率或构成比，组间比较采用卡方检验。采用多因素Logistic分析控制可能的混杂因素，分析抗凝治疗与院内死亡的关系。可能的混杂因素包括性别、年龄、既往心脑血管病史［心肌梗死、劳累性心绞痛、心力衰竭、脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）］、危险因素（糖尿病、高血压、血脂异常、现在吸烟）、入院病情［收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率＞100次/min］、院内溶栓治疗及溶栓是否溶通。为了解抗凝治疗的综合临床效果，我们还以院内全因死亡和严重出血事件的联合终点作为因变量进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。为评价抗凝治疗的临床效果，本研究采用需治疗人数（NNT），即为预防1例院内死亡，需抗凝治疗的患者数［NNT=1/（未抗凝治疗组院内死亡发生率-抗凝治疗组院内死亡发生率）］。

2 结果

基本情况：纳入本研究的12 373例ACS患者中，接受抗凝治疗9 985例（抗凝治疗组），未抗凝治疗组2 388例；排除人群2 810例。研究人群的基本特征见表1。除性别、心力衰竭病史、收缩压＜90 mmHg、心率＞100次/min以及出院或死亡诊断为UA外，其余变量在纳入和排除人群之间，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与未抗凝治疗组相比，抗凝治疗组女性和劳累性心绞痛患者比例较低，脑卒中和现在吸烟的患者比例较高，入院时病情较重（收缩压＜90 mmHg、心率＞100次/min），STEMI和NSTEMI患者比例较高，UA患者比例较低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 研究人群基本特征［例（%）］

抗凝药物治疗应用情况（表2）：12 373例ACS患者中，共有9 985例接受抗凝治疗，抗凝药物应用率为80.7%（抗凝药物构成比：单独使用低分子肝素97.8%，单独使用普通肝素1.0%，联合使用普通肝素和低分子肝素1.2%，没有其他抗凝药物）。男性患者高于女性患者； STEMI和NSTEMI患者高于UA患者（P均＜0.01）。参照我国四大经济区域划分，不同地区间ACS患者抗凝药物应用率的差异有统计学意义（P＜0.01），东部和中部地区较高，其次是西部地区，东北地区最低。

表2 研究人群接受抗凝药物治疗应用情况［例（%）］

抗凝治疗与院内死亡的关系：按照不同类型ACS患者分层后，抗凝治疗组和未抗凝治疗组院内死亡的发生率见图1。多因素分析结果显示，在控制可能的混杂因素后，接受抗凝治疗可降低STEMI患者55%的院内死亡风险［风险比（OR）=0.45；95%可信区间（CI）：0.32～0.64］，降低NSTEMI患者58%的院内死亡风险（OR=0.42；95% CI：0.24～0.75），降低UA患者46%的院内死亡风险但无统计学意义（OR=0.54；95% CI：0.28～1.05）。将各类ACS患者合并，抗凝治疗组和未抗凝治疗组院内死亡的发生率分别为4.1%（405例/9 985例）和4.1% （98例/2 388例）。但多因素分析调整ACS类型和其他混杂因素后结果显示，接受抗凝治疗可降低ACS患者53%的院内死亡风险（OR=0.47；95% CI：0.36～0.62）。STEMI、NSTEMI、UA患者抗凝治疗的NNT分别为8.5、17.5和250。

抗凝治疗与严重出血事件的关系（图1）：STEMI、NSTEMI和UA患者院内严重出血事件发生率分别为1.1%（51例/4 570例）、0.7%（13例/1 805例）和0.2%（13例/5 998例）。无论是否控制可能的混杂因素，抗凝治疗组和未抗凝治疗组院内严重出血事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

抗凝治疗与联合终点事件的关系（图1）：所有ACS患者中，抗凝治疗组和未抗凝治疗组联合终点事件（院内死亡/严重出血事件）的发生率分别为4.6%（462例/9 985例）和4.3%（102例/2 388例，P＞0.05），多因素调整ACS类型及其他混杂因素后结果显示，接受抗凝治疗可降低ACS患者46%的联合终点事件发生风险（OR=0.54；95% CI：0.41～0.69）。

图1 抗凝治疗与院内死亡、严重出血事件和联合终点事件的关系

分层分析结果显示，控制可能的混杂因素后，接受抗凝治疗可降低STEMI患者53%的联合终点事件风险（OR=0.47；95% CI：0.34～0.66），降低NSTEMI患者51%的联合终点事件风险（OR=0.49；95% CI：0.28～0.85）。但对于UA患者，抗凝治疗组和未抗凝治疗组的联合终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究结果显示，我国县级医院ACS患者抗凝药物应用率为80.7%。其中STEMI患者为92.7%，高于以往我国二级医院的相关报道［5］，NSTEMI 和UA患者为73.7%，低于我国相关研究结果［6，7］。STEMI和NSTEMI患者抗凝药物应用率高于UA患者（P＜0.01），提示我国县级医院STEMI和NSTEMI患者抗凝治疗的规范性较好，更遵循指南建议［1， 2］。

我国不同地区之间ACS患者抗凝药物应用率相差较大，根据我国四大经济区域划分，结果发现东中部地区显著高于东北地区和西部地区（P＜0.01），提示抗凝药物应用情况可能与经济发展程度及医疗水平相关。

在控制了性别、年龄、既往心脑血管病史、心脑血管病危险因素和患者病情等混杂因素后，研究发现STEMI和NSTEMI患者接受抗凝治疗可显著降低院内死亡的发生率（P＜0.01），为国内外指南对STEMI和NSTEMI患者推荐抗凝治疗在真实世界医疗环境中的应用提供了有力支持。

与预期不同，本研究未发现抗凝治疗对减少UA患者院内死亡的作用（P＞0.05），尽管多因素调整的OR值达0.54。我们分析认为，出现此结果可能与UA患者本身死亡风险较低，使得本研究尽管入选近6 000 例UA患者仍不具有足够的统计效力。另外，UA的诊断标准较心肌梗死宽松，存在一定主观因素，容易出现错分偏倚，从而降低了二者的真实关联性。本研究入选UA患者院内死亡发生率为0.6%，低于以往相关研究报道［4］，也从某种程度上印证了这一点。另外，我们的研究表明抗凝治疗的NNT对STEMI、NSTEMI 和UA患者分别为8.5、17.5和250，说明即使抗凝治疗对UA患者有效，亦须每治疗250人，方能减少1人死亡，效果远远小于心肌梗死患者。尽管指南推荐UA患者也应使用抗凝治疗［2］，但上述结果说明，在不能有效提高UA诊断和鉴别诊断能力的前提下，不支持在我国县级医院的UA患者中大规模使用抗凝治疗。

本研究并未发现我国县级医院ACS患者应用抗凝药物会增加严重出血事件发生率（P＞0.05），抗凝治疗在真实世界医疗环境中使用的安全性良好。本研究数据来源于CPACS-3研究，CPACS-3研究是近年来我国一项大型的多中心前瞻性注册研究，纳入了我国15个省或自治区99家县级医院超过15 000例ACS患者。研究覆盖范围广，限制条件少，是我国目前报道ACS患者抗凝药物应用情况及临床效果样本量最大的一项研究，真实反映我国转诊资源缺乏的县级医院中抗凝治疗相关情况。本研究深入探讨不同类型的ACS患者抗凝药物的应用情况及临床效果，解释了其在真实世界里存在的巨大差别，对指导我国的医疗实践有重要的现实意义。

本研究的局限性主要有二：一是所选医院均为转诊资源缺乏的县级医院，并未入选三级医院，结果外推至三级医院和经济发达地区时需要慎重；二是在选择医院时不是随机抽样，但所选医院分布在我国近一半的省区，应能够反映我国大多数县级医院抗凝治疗的现状和临床效果。

致谢 CPACS-3研究得到全国15个省或自治区99家县级医院的大力支持，在此表示感谢！

CPACS-3研究医院及主要负责人（按完成的病例数排序）：宽甸县中心医院（魏广发）、凌源市中心医院（白淑英）、滑县人民医院（胡绍用）、郸城县人民医院（罗玉慧）、静宁县人民医院（韩飞）、平舆县人民医院（徐银领）、易县医院（张云）、东阿县人民医院（费文民）、冀州市医院（王学敏）、高平市人民医院（李军）、颍上县医院（陈凯、李玲）、韩城市医院（吉富科、张朝阳）、翼城县人民医院（张文权）、蓬莱市人民医院（刘家山）、东海县人民医院（杨春水）、庄河市中心医院（王金国）、松滋市人民医院（杨文、李斌）、临泉县医院（王磊、张子敏）、新泰市人民医院（时振国）、襄汾县人民医院（白云）、原平市第一人民医院（镡桂团）、高阳县医院（陈彦民、刘辉光）、丹江口市第一医院（闵俊）、侯马市人民医院（赵雪珍）、汝阳县人民医院（马继强）、青龙县医院（宋占山）、神木县医院（孙胜利）、长白山保护开发区中心医院（曲敬亮）、伊通满族自治县第一人民医院（王海峰）、东丰县医院（肖松艳）、深泽县医院（王士敏）、长垣宏力医院（李宇文）、临朐县人民医院（李风娟）、舒城县人民医院（徐敏）、临江市医院（左伟东、李兆欣）、濉溪县医院（郑建军）、临洮县人民医院（夏清德）、珲春市医院（金光）、户县市医院（杨兆军、杨亚媚）、辉南县人民医院（张延辉）、钟祥市人民医院（胡晶晶）、沁源县人民医院（杨庆峰）、呼伦贝尔市阿荣旗人民医院（隋成君）、垣曲县人民医院（杨亚莉）、冕宁县人民医院（杨建）、长治钢铁集团总院（王丽萍、刘剑英）、富平县医院（郭游行）、清原满族自治县人民医院（周杨）、通辽市扎鲁特旗人民医院（孙占敏）、平阴县人民医院（李正宝）、五华县人民医院（温茂森）、通榆县第一医院（张凤武）、沂南县人民医院（王陆阳）、勉县人民医院（苏保华）、台山市人民医院（陈辉）、围场县医院（朱莉伟）、灵石县人民医院（武晓琴）、成武县人民医院（张天亭）、桓台县人民医院（范京国）、赞皇县医院（刘平莉）、利辛县人民医院（梅永民）、大竹县人民医院（彭太良）、乾安县医院（朱彦刚）、谷城县人民医院（陈永洪）、武陟县人民医院（王春）、赤峰市巴林左旗医院（李茹林、王坤）、浑源县人民医院（贺芝兰）、连州市人民医院（黄登鹏）、瓦房店市中心医院（刘丹）、北镇市人民医院（常艳）、应城市人民医院（张仲道、张礼丙）、吴川市人民医院（易远明）、叙永县人民医院（李红）、高邮市人民医院（陈志荣、李正章）、子长县医院（高东玲、高阿娟）、凤翔县医院（刘海卫、刘德厚）、平乡县医院（李省江）、通辽市霍林郭勒市医院（陈国富、刘秀珍）、西峡县人民医院（潘玉杰）、无为县人民医院（方益红）、普安县人民医院（李永明）、商城县人民医院（汪才侠）、涡阳县人民医院（杨娟）、东台市人民医院（束丽萍）、苍溪县人民医院（孙泽海）、德江县人民医院（张霞）、庄浪县人民医院（牛锐）、霍山县医院（项燚）、西乡县医院（何培安）、曲周县医院（朱士奎）、娄烦县人民医院（李建岗）、唐县医院（邸龙辉）、宜都市一医院（彭芝斌）、余庆县人民医院（张华）、威宁县人民医院（杨雪书）、建始县人民医院（黄怀吉）、古县人民医院（贾海峰）、皋兰县人民医院（杨文明）、蒲县人民医院（周文龙）。

参考文献

［1］ 中华医学会心血管病学分会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2015， 43： 380-393.

［2］ 中华医学会心血管病学分会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志， 2012， 40： 353-367.

［3］ Fox KA， Steg PG， Eagle KA， et al. Decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes， 1999-2006. JAMA， 2007， 297：1892-1900.

［4］ Goodman SG， Huang W， Yan AT， et al. The expanded Global Registry of Acute Coronary Events： baseline characteristics， management practices， and hospital outcomes of patients with acute coronary syndromes. Am Heart J， 2009， 158： 193-201.

［5］ 中国冠心病二级预防架桥工程研究协作组. 中国31省市ST段抬高急性冠状动脉综合征住院患者治疗现状分析. 北京大学学报（医学版）， 2011， 43： 440-445.

［6］ Zhang LJ， Chen YD， Song XT， et al. Antithrombotic and antiplatelet therapies in relation to risk stratification in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome： insights from the Sino-Global Registry of Acute Coronary Events. Chin Med J （Engl）， 2009， 122：502-508.

［7］ 宫霄欢， 余金明， 毛勇， 等. 中国非ST段抬高急性冠脉综合征抗凝治疗多中心观察研究. 中国实用内科杂志， 2013， 2： 134-137.

［8］ 陈旭华， 高展， 杨进刚， 等. 我国急性心肌梗死患者住院期间的抗凝治疗现状——来自中国急性心肌梗死注册研究. 中国循环杂志，2015， 30（z1）： 66.

［9］ Huber K， Bates ER， Valgimigli M， et al. Antiplatelet and anticoagulation agents in acute coronary syndromes： What is the current status and what does the future hold？. Am Heart J， 2014， 168：611-621.

［10］ Bassand JP. Current antithrombotic agents for acute coronary syndromes： focus on bleeding risk. Int J Cardiol， 2013， 163： 5-18.

［11］ 郭静萱， 刘健. 抗凝治疗新进展. 中国循环杂志， 2012， 27： 243-245.

（编辑：梅平）

Corresponding Author：WU Yang-feng， Email： ywu@georgeinstitute.org.cn

收稿日期：（2016-03-01）

作者单位：100191 北京市，北京大学公共卫生学院（孙博雅、武阳丰、李敏）；北京大学医学部乔治健康研究所（武阳丰、李珅珅、李贤、张爱华、武弢）；北京大学人民医院（孙艺红、胡大一）；首都医科大学附属北京安贞医院（杜昕）；中华预防医学会（孔灵芝）；北京大学第一医院（霍勇）；中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院（高润霖）

作者简介：孙博雅 硕士研究生 主要从事心血管流行病学研究 Email： boyasun@126.com 通讯作者：武阳丰 Email： ywu@georgeinstitute.org.cn

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）06-0536-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.06.004

Current Status and Clinical Effectiveness of Anticoagulant Therapy for In-hospital Patients With Acute Coronary Syndromes at County Hospitals of China

SUN Bo-ya， WU Yang-feng， SUN Yi-hong， LI Shen-shen， LI Xian， LI Min， ZHANG Ai-hua， WU Tao， DU Xin，KONG Ling-zhi， HUO Yong， HU Da-yi， GAO Run-lin.
School of Public Health， Peking University， Beijing （100191）， China

Abstract