术前负荷量替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死急诊介入治疗术中心肌灌注的影响及安全性研究

谢力民，王晓明，闫瑞，杨鹏伟，李文，闫继锋



术前负荷量替格瑞洛对急性ST段抬高型心肌梗死急诊介入治疗术中心肌灌注的影响及安全性研究

谢力民，王晓明，闫瑞，杨鹏伟，李文，闫继锋

摘要

目的：探讨急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前给予负荷量替格瑞洛对术中心肌灌注的影响及安全性。

方法：将12 h内发病并接受急诊PCI的STEMI患者共105例分为替格瑞洛组（58例）和氯吡格雷组（47例）。分别于术前给予替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg嚼服。比较两组临床基线情况、PCI 术中心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级、校正的TIMI帧数（CTFC）、心肌灌注分级（TMPG）、无复流/慢血流情况。

结果：两组临床基线情况差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术前TIMI血流分级差异无统计学意义（P＞0.05）。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组术中梗死相关动脉（IRA）开通后 TIMI 3级血流、TMPG 3级患者比例明显增加（分别为94.8% vs 80.9%，89.7% vs 72.3%；P均＜0.05），CTFC明显改善［（20.0±4.9）帧vs（31.8±3.9）帧，P＜0.001］，无复流/慢血流发生率较氯吡格雷组低（P=0.016），术后6个月出血事件较氯吡格雷组无明显增加（P＞0.05），主要心血管不良事件减少（P＜0.05）。

结论：在STEMI患者急诊PCI术前给予负荷量的替格瑞洛，可减少术中无复流/慢血流的发生率，改善心肌灌注且较安全，可减少术后主要心血管不良事件发生率。

关键词 心肌梗死；替格瑞洛；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉； 无复流现象

Objective： To explore the effect and safety of pre-operative loading ticagrelor on myocardium reperfusion in patients with acute ST-elevation myocardial infarction （STEMI） during primary percutaneous coronary intervention （PCI）.

Methods： A total of 105 acute STEMI patients received PCI within 12-hour of onset were studied and they were divided into 2 groups： Ticagrelor group， the patients received pre-operative oral chewing ticagrelor 180 mg， n=58 and Clopidogrel group， the patients received pre-operative oral chewing clopidogrel 600 mg， n=47. The baseline feathers， operative TIMI and corrected TIMI frame count （CTFC）， TIMI myocardial perfusion grade （TMPG）， no-reflow/slow flow conditions were compared between 2 groups.

Results： The baseline feathers and pre-operative TIMI were similar between 2 groups， both P＞0.05. Compared with Clopidogrel group， Ticagrelor group showed increased ratios of TIMI 3 flow （94.8% vs 80.9%） and TMPG （89.7% vs 72.3%），both P＜0.05， improved CTFC （20.0 ± 4.9） vs （31.8 ± 3.9）， P＜0.001； decreased rates of no-reflow/slow flow， P=0.016 and less MACE occurrence， P＜0.05； while the post-operative bleeding events were similar between 2 groups， P＞0.05.

Conclusion： Prior PCI loading ticagrelor may reduce no-reflow/slow flow incidence， improve myocardium reperfusion safely and therefore， decrease MACE occurrence in acute STEMI patients.

Key words Myocardial infarction； Ticagrelor； Angioplasty， translumial， percutaneous coronary； No-reflow phenomenon

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：550.）

治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的核心和关键是尽早开通梗死相关动脉（IRA），使心肌组织再灌注，尽可能多的挽救缺血的濒死心肌。急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前最有效的STEMI再灌注治疗方法。但是急诊PCI术中冠状动脉无复流/慢血流发生率较高。无复流/慢血流会导致心肌组织不能得到有效灌注，不能有效挽救濒死心肌，显著影响STEMI患者预后，且无复流/慢血流一旦发生，处理困难，效果不甚理想，所以最有效的办法是尽量预防或减少无复流/慢血流的发生。替格瑞洛是一种起效快，抑制血小板聚集强的新型抗血小板聚集药物。另外替格瑞洛独有“类腺苷”效应，这些作用理论上都有利于预防、减少急诊PCI术中无复流/慢血流的发生，本文对比研究了我院STEMI患者急诊PCI术前给予负荷量的替格瑞洛和氯吡格雷术中无复流/慢血流的发生率，旨在探讨替格瑞洛对急诊PCI冠状动脉防治无复流/慢血流的效果。

1 资料与方法

研究对象：选择2014-03至2015-03就诊于我院的STEMI且接受急诊PCI治疗的患者105例，其中男78例，女27例，年龄36～75岁，平均年龄（56.5±10.8）岁。入选标准：（1）符合中华医学会心血管病学分会制定的急性心肌梗死诊断和治疗指南提出的 STEMI 的诊断标准［1］；（2）冠状动脉造影显示IRA为血栓性梗死，成功接受PCI，实现IRA再通；（3）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）近期有重大手术或外伤史、脑卒中史或有凝血功能障碍、严重血小板减少症等出血性疾病史患者；（2）心功能≥Killip Ⅲ级患者；（3）严重肝肾功能不全患者。本研究方案经我院伦理委员会批准。根据患者就诊顺序将患者分成替格瑞洛组（58例） 和氯吡格雷组（47例）。

用药方案及PCI方法：两组患者术前30 min均嚼服阿司匹林300 mg（拜阿司匹林，北京拜耳医药保健有限公司，100 mg/片）；替格瑞洛组给予替格瑞洛180 mg（倍林达，阿斯利康制药公司，90 mg/片），氯吡格雷组给予氯吡格雷600 mg（波立维，赛诺菲—万安特制药有限公司，75 mg/片）。术中均按1 000 U/kg给予肝素经动脉鞘推注，给予替罗非班（欣维宁，武汉远大医药有限公司，5 mg/100 ml/瓶）10 µg/kg静脉注射后0.4 µg/（kg·min）持续静脉泵入24～36 h。术后1 周替格瑞洛组给予阿司匹林100 mg qd及替格瑞洛90 mg bid，氯吡格雷组患者给予阿司匹林100 mg qd及氯吡格雷75 mg qd，两组均给予低分子肝素5 000 U皮下注射 q12 h；长期给予规范冠心病二级预防药物治疗。

冠状动脉造影采取2个或2个以上投照体位，确定病变血管及部位，IRA前向血流按照心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）分级标准。PCI经桡动脉或股动脉入路，采取仅处理罪犯血管的策略，直径0.014 英寸的钢丝沿导管通过罪犯血管闭塞病变处至冠状动脉血管远端，对于血栓负荷重，血管较大较直，近端病变者，先进行血栓抽吸，而后选择直接药物洗脱支架置入或半顺应性球囊扩张后药物洗脱支架置入。若患者无需血栓抽吸，则在球囊扩张后，置入药物洗脱支架。如术中出现无复流/慢血流，可冠状动脉内给予硝酸甘油、硝普钠等。

观察指标：术前和术后IRA的TIMI血流分级［2］，校正的TIMI帧数（CTFC），术后心肌灌注分级（TMPG）［3］，无复流/慢血流发生率。

校正的TIMI帧数：记录冠状动脉血管从造影剂开始着色至标准化的远端标记显影所需的帧数。由于冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，通常将造影剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7来得到校正的帧数。

无复流/慢血流的诊断标准：球囊扩张或支架置入后血管造影显示前向血流 TIMI≤2 级和（或）虽然IRA 前向血流恢复到TIMI 3级，但TMPG分级＜2级，排除冠状动脉及其远端明显残余狭窄、冠状动脉夹层、血栓等，即为无复流。慢血流是指冠心病再灌注治疗成功后，介入治疗相关血管血流明显缓慢（TIMI＜3级）或虽然IRA前向血流恢复到TIMI 3级，但供血心肌仍得不到充分灌注。

观察住院期间及术后6个月内的颅内、消化道、牙龈、泌尿道、皮下出血事件及主要心血管不良事件（MACE），包括不稳定性心绞痛、急性左心衰竭、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、心原性猝死事件。

统计学处理：所有数据分析使用SPSS17.0软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用t检 验，计数 资 料以例（%）表示， 组间率的比较采 用χ2检验及Fisher精确检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

两组患者临床基线资料比较（表1）：两组患者临床基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组患者临床基线资料比较

两组患者梗死相关动脉开通后心肌灌注指标比较（表2）：两组患者术前TIMI血流分级差异无统计学意义（P＞0.05），与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组术中IRA开通后的TIMI 3级血流、TMGP 3级患者明显增加，CTFC明显改善，无复流/慢血流发生率降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者梗死相关动脉开通后心肌灌注指标比较［例（%）］

两组患者出血事件、主要心血管不良事件发生情况比较（表3）：替格瑞洛组住院期间发生出血事件4例，其中消化道出血2例，皮肤黏膜出血1例，牙龈出血1例，氯吡格雷组发生出血事件2例，其中消化道出血1例，尿道出血1例；术后6个月替格瑞洛组发生出血事件6例，其中消化道出血1例，皮肤黏膜出血3例，牙龈出血2例，氯吡格雷组发生出血事件4例，其中消化道出血1例，尿道出血1例，皮肤黏膜出血1例，牙龈出血1例。总体替格瑞洛组出血事件较氯吡格雷组稍多，但差异无统计学意义 （ P＞0.05）。替格瑞洛组住院期间发生MACE 2例，其中1例急性左心衰竭，1例不稳定性心绞痛；氯吡格雷组住院期间发生MACE 3例，其中2例非致死性心肌梗死（经急诊冠状动脉造影证实为亚急性支架内血栓形成，再次行经皮冠状动脉腔内成形术并加大替罗非班用量及延长应用时间后好转），1例不稳定性心绞痛；术后6个月替格瑞洛组发生1例急性左心衰竭，1例心原性猝死，氯吡格雷组发生8 例MACE，其中 2 例不稳定性心绞痛，3 例急性左心衰竭，2 例靶血管再次血运重建，1 例心原性猝死。两组患者住院期间MACE差异无统计学意义，但术后6个月氯吡格雷组MACE高于替格瑞洛组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者出血事件、主要心血管不良事件发生情况比较［例（%）］

3 讨论

急诊PCI是STEMI患者迅速再通IRA，恢复心肌灌注的有效方法，而术中无复流/慢血流使得其恢复心肌灌注作用大打折扣，所以有效预防、减少无复流/慢血流发生才能进一步提高STEMI患者急诊PCI的最终获益。有研究报道，择期PCI术中无复流/慢血流发生率为3%～6%，急性冠状动脉综合征急诊PCI术中可达30%以上［4］。目前研究认为：无复流/慢血流发生机制与冠状动脉微血管的损伤、痉挛、微栓子栓塞、血小板激活及白细胞趋化、氧自由基、钙超载等有关［5］。PCI术中发生无复流/慢血流时，现有的处理方法包括：冠状动脉内注射硝酸甘油、腺苷、硝普钠、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等药物，但效果均不理想。因此无复流/慢血流最好的解决办法是预防。血小板的活化和微栓子是无复流/慢血流重要的病理基础。在STEMI急诊PCI术中，微栓子的来源主要是冠状动脉血栓碎屑、粥样硬化斑块脱落碎屑及冠状动脉微血管内因血小板激活后聚集形成微血栓。因而强化抗血小板治疗及扩张冠状动脉微血管、增加冠状动脉微血管血流量有助于减少无复流/慢血流。本研究比较替格瑞洛与氯吡格雷对STMI急诊PCI术中IRA TIMI 3级血流、TMPG 3级及CTFC，发现替格瑞洛组术中IRA TIMI 3级血流、TMPG 3级明显增加，CTFC也较氯吡格雷显著降低，提示术前负荷量替格瑞洛较负荷量氯吡格雷可减少无复流/慢血流发生率，改善心肌灌注。

氯吡格雷发挥作用需经肝脏代谢激活、起效慢、个体间差异较大，在某些患者容易发生氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物无须经肝代谢激活，本身即为活性成分，抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集更快更强；不受肝CYP2C19基因多态性的影响，个体差异性小，无抵抗现象［6］。ONST/OFFSET 研究证明，给予180 mg负荷剂量替格瑞洛比600 mg负荷剂量氯吡格雷起效更快，30 min起效，血小板抑制率为41%（氯吡格雷8%），2 h 血小板抑制率可达峰值（替格瑞洛88%，氯吡格雷38%）；2 h后替格瑞洛组98% 患者的血小板抑制率＞50%，而氯吡格雷组仅31%的患者达到该抑制效应［7］。替格瑞洛30 min起效，血小板抑制率高，相比氯吡格雷2 h起效，在急诊PCI中有明显优势。当血小板被更快速、高效的抑制后，机体促凝血机制被抑制，自身纤溶系统激活占据优势，促进冠状动脉内血栓及脱落微血栓的自溶；同时通过抑制血小板活性而抑制了与血小板激活相关的冠状动脉微血管原位栓子的形成。

腺苷是一种嘌呤核苷，在体内是腺苷酸的前体和代谢产物。研究证实，腺苷具有：（1）腺苷与血管内皮和平滑肌的A2受体结合，显著扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流［8］；（2）腺苷在血小板富集的血浆中是一种强效的血小板聚集抑制剂［9］；（3）腺苷可以触发或介导缺血预适应，减轻再灌注损伤［10］。而临床研究证实替格瑞洛可通过抑制ENT1通道抑制红细胞摄取腺苷，从而增加血浆中腺苷浓度，并呈浓度依赖性［11］。2013年，Nylander等［12］在体外研究中首次证实替格瑞洛可通过腺苷的A2a受体发挥增强外周血腺苷介导的抗血小板聚集效应。2010年Wang等［13］的动物实验表明，在电解质诱导损伤引起的血栓形成的犬模型中，由组织纤溶酶原激活再灌注5 min前，替格瑞洛可减少约60%的心肌梗死面积，在相同的实验条件下，氯吡格雷却无此作用。另外，有实验表明，替格瑞洛可抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩，从而降低栓塞性血管痉挛，或促进栓塞后心肌的再灌注，而高剂量氯吡格雷却无此作用［14］。

综上，我们认为基于替格瑞洛（1） 快速、强效的抑制血小板聚集作用；（2）通过增加体内腺苷血浆浓度，放大内源性腺苷作用，而增加冠状动脉血流；（3）抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩，降低栓塞性血管痉挛作用；在STEMI急诊PCI术前给予替格瑞洛负荷量180 mg嚼服，可减少PCI术中无复流/慢血流发生，改善术中心肌灌注，且更安全，更能减少术后近、中期MACE发生，出血风险较氯吡格雷无明显增加。但因本研究样本量较小，且为单中心研究，病例选择急性心肌梗死患者因疾病本身可能合并胸闷、呼吸困难、心动过缓等症状、体征，未对替格瑞洛的呼吸困难及心动过缓等副作用进行分析，均为本研究不足之处，有待于大规模临床试验进一步研究、证实。

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（编辑：漆利萍）

Corresponding Author：XIE Li-min， Email： xlm761229@126.com

收稿日期：（ 2015-12-20）

作者单位：450003 河南省郑州市，河南省胸科医院 心内科

作者简介：谢力民 主治医师 硕士 主要研究方向为心血管疾病的介入诊疗 Email：xlm761229@126.com 通讯作者：谢力民

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）06-0550-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.06.007

Effect and Safety of Pre-operative Loading Ticagrelor on Myocardium Reperfusion in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction During Primary Percutaneous Coronary Intervention

XIE Li-min， WANG Xiao-ming， YAN Rui， YANG Peng-wei， LI Wen， YAN Ji-feng.
Department of Cardiology， Chest Hospital of Henan Province， Zhengzhou （450003）， Henan， China

Abstract