H型高血压与胰岛素抵抗的关系研究

张 燕，王 广，刘 佳，徐 援



·论著·

H型高血压与胰岛素抵抗的关系研究

张 燕，王 广，刘 佳，徐 援

100020北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科

【摘要】目的探讨H型高血压与胰岛素抵抗的关系。方法选取2015年1—12月在北京朝阳医院进行健康体检者790例，根据血压及血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平分为4组，即无高血压且无高同型半胱氨酸血症(HHcy)组(A组，n=152)、无高血压而有HHcy组(B组，n=458)、有高血压而无HHcy组(C组，n=31)、有高血压且有HHcy(即H型高血压)组(D组，n=149)。测定所有受试者总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及Hcy水平，以稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估胰岛素抵抗水平。Hcy、收缩压(SBP)水平与HOMA-IR的相关性分析采用Spearman秩相关分析，胰岛素抵抗的影响因素分析采用多因素线性回归分析。结果4组性别、年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR间差异均有统计学意义(P<0.05)，而LDL-C间差异无统计学意义(P>0.05)。Hcy、SBP水平均与HOMA-IR呈正相关(rs值分别为0.26、0.22，P<0.01)。多因素线性回归分析结果显示，年龄、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血压及HHcy与高血压的交互作用是胰岛素抵抗的影响因素(P<0.05)。结论HHcy、高血压均可以促进胰岛素抵抗的进展，且在H型高血压患者中，二者对胰岛素抵抗的促进具有协同作用。

【关键词】高血压；同型半胱氨酸；胰岛素抵抗

张燕，王广，刘佳，等.H型高血压与胰岛素抵抗的关系研究[J].中国全科医学，2016，19(19)：2271-2274，2283.[www.chinagp.net]

ZHANG Y,WANG G,LIU J,et al.Relation between H-type hypertension and insulin resistance[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2271-2274，2283.

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物，各种遗传和营养因素导致血浆Hcy>10 μmol/L时称高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)，伴有HHcy的原发性高血压病被称为H型高血压[1-2]。多项研究证实，HHcy是多种心脑血管疾病的独立危险因素，既往研究热点主要为HHcy与冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中等疾病的相关性[3-6]。而HHcy与胰岛素抵抗的相关性研究尚未得到重视，特别是升高的血压与Hcy水平是否对胰岛素抵抗有协同作用尚不明确。本课题组以往研究显示，在炎性反应细胞中，Hcy水平的升高可引起单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)、白介素8(interleukin,IL-8)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)的高表达[7]，使脂肪细胞促进抵抗素的产生与分泌，促进炎性反应的发生与胰岛素抵抗。本研究旨在探讨H型高血压患者中，高血压、HHcy与胰岛素抵抗的临床相关性，以及二者对胰岛素抵抗的协同作用，现报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象选取2015年1—12月在北京朝阳医院进行健康体检者790例。纳入标准：年龄<65岁。排除标准：糖尿病、严重心脑血管疾病、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤等疾病。依据《2014年美国成人高血压治疗指南》(JNC8)中原发性高血压病诊断标准，除外明确病因引起的继发性高血压后，将安静状态下至少3次测得平均血压水平≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或服用降压药物治疗后血压控制在参考范围内者定义为原发性高血压病[8]。将血浆Hcy水平>10 μmol/L定义为HHcy，将伴有HHcy的原发性高血压病定义为H型高血压[1]。根据血压及血浆Hcy水平分为4组，即无高血压且无HHcy组(A组，n=152)、无高血压而有HHcy组(B组，n=458)、有高血压而无HHcy组(C组，n=31)、有高血压且有HHcy(即H型高血压)组(D组，n=149)。本研究为受试者的横断面数据分析，不涉及特殊人群，为非干预性，不会对受试者造成任何额外损害，故不涉及伦理委员会批准。受试者进入测试前均签署书面知情同意书。

1.2方法收集受试者的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量，并计算BMI。血压在受试者取坐位持续静息状态5 min后以水银血压计测量右上臂血压而得。禁食过夜后抽取每例受试者静脉血送包括Hcy、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)在内的常规检查，血浆于-70 ℃保存。以稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，即FPG(mmol/L)×FINS(μU/L)/22.5评估胰岛素抵抗水平。

2结果

2.14组一般资料及实验室指标比较4组年龄、性别、BMI、TC、TG、HDL-C、FPG、FINS、Hcy、HOMA-IR间差异均有统计学意义(P<0.05)，而LDL-C间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2Hcy、SBP水平与HOMA-IR的相关性分析将所有受试者Hcy、SBP水平分别与HOMA-IR进行总体相关性分析，结果显示，Hcy、SBP水平均与HOMA-IR呈正相关(rs值分别为0.26、0.22，P<0.01，见图1、2)。

2.3胰岛素抵抗影响因素的多因素线性回归分析以lnHOMA-IR为因变量，性别、年龄、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、高血压及HHcy与高血压的交互作用为自变量，进行多因素线性回归分析，结果显示，年龄、BMI、TG、HDL-C、Hcy、高血压及HHcy与高血压的交互作用是胰岛素抵抗的影响因素(P<0.05，见表2)。

注：Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数

图1　Hcy水平与HOMA-IR的相关性分析

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰岛素，Hcy=同型半胱氨酸，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数；与A组比较，aP<0.01；与B组比较，bP<0.01；与C组比较，cP<0.01；d为χ2值

表2胰岛素抵抗影响因素的多因素线性回归分析

Table 2Multivariate linear regression analysis on influencing factors for insulin resistance

变量b95%CISEt值P值常量0.213(-0.090, 0.517)0.1551.3810.168年龄-0.005(-0.007,-0.002)0.001-3.495<0.01BMI0.044(0.036, 0.052)0.00410.370<0.01TG0.033(0.013, 0.053)0.0103.270<0.01HDL-C-0.222(-0.329,-0.115)0.054-4.078<0.01Hcy0.012(0.007, 0.017)0.0034.519<0.01高血压-0.431(-0.720,-0.141)0.147-2.920<0.01HHcy×高血压0.292(0.138, 0.446)0.0783.722<0.01

注：HHcy=高同型半胱氨酸血症

注：SBP=收缩压；1 mm Hg=0.133 kPa

图2SBP水平与HOMA-IR的相关性分析

Figure 2Correlation analysis between SBP level and HOMA-IR

3讨论

本研究发现，无论是否合并高血压，胰岛素抵抗都随Hcy的升高而加剧，说明HHcy对胰岛素抵抗都有着明显的促进作用，并且在H型高血压患者中这种促进作用更为明显。本课题组既往研究显示，Hcy水平的升高可引起多种炎性因子的分泌增多，导致脂肪组织功能异常、促进抵抗素的产生与分泌，进而促进炎性反应的发生与胰岛素抵抗[9-11]。有相关研究显示，Hcy可通过干扰蛋白质二硫键形成并启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)[12]、干扰钙离子的稳态而降低肌质网Ca2+-ATP酶(sarco-endoplasmic reticulum calcium atpase,SERCA)的活性[13-15]、产生活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)诱导氧化应激[7]而引起内质网应激，降低丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶(Akt)的活性，抑止Akt信号转导通路[16]，进而导致胰岛素抵抗[11]。

此外，本研究对Hcy水平正常及升高时，高血压对胰岛素抵抗水平的影响进行了分析，发现无论Hcy水平正常还是升高，高血压人群胰岛素抵抗水平都明显升高。有研究发现，高血压及HHcy对多种心脑血管事件的发生具有协同作用[17-18]。本研究发现，在校正混杂因素后，H型高血压患者中，高血压与HHcy对胰岛素抵抗的促进具有协同作用。而胰岛素抵抗可通过以下途径导致血管内皮损伤：(1)高胰岛素血症可以增加肾脏水钠重吸收、提高交感神经活性、刺激血管平滑肌细胞的增殖[19-20]；(2)致脂代谢产物如前列环素(prostaglandin I2,PGI2)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、血浆纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)生成增加，使血管活性物质比例失调[21]；(3)胰岛素代谢磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3-K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)通路的异常可增加血管平滑肌细胞内钙离子聚集，并使内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表达及一氧化氮(nitric oxide,NO)生物活性降低[20，22-23]。因此，本研究提示血压与Hcy水平同时升高的患者发生心脑血管事件风险增高的原因可能与其协同促进了胰岛素抵抗相关。

我国多数原发性高血压病患者伴有血浆Hcy水平升高[24]，本研究入选的790例受试者中，原发性高血压病患者共180例，其中伴有HHcy 149例，占原发性高血压病患者的82.8%。本研究为通过治疗HHcy特别是H型高血压患者的HHcy来改善胰岛素抵抗降低心脑血管疾病的发生与进展提供了新的思路。同时，HHcy特别是H型高血压患者罹患因胰岛素抵抗引起的糖尿病、多囊卵巢综合征、代谢综合征等内分泌代谢性疾病的高风险性应得到进一步的重视。

综上，HHcy可以促进胰岛素抵抗的进展，H型高血压患者中HHcy对胰岛素抵抗的促进作用更为明显。胰岛素抵抗程度与Hcy水平呈正相关。在H型高血压患者中，高血压与HHcy对胰岛素抵抗的促进具有协同作用。

本研究样本量较大，测量指标及化验标准经过了严格的质量监控。但本研究入选人群非随机抽样产生，代表性受到一定影响。此外，胰岛素抵抗可能与慢性炎性反应相关，而本研究中未测量炎性指标，可能存在一定的统计误差，仍需进一步严格对照及前瞻性研究进行探索。

作者贡献：张燕、王广、徐援负责试验构思与设计；张燕、刘佳负责试验实施、评估与资料收集；张燕负责论文撰写、成文并对文章负责；张燕、王广、徐援负责质量控制与审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]胡大一,徐希平.有效控制“H 型”高血压——预防卒中的新思路[J].中华内科杂志，2008，47(12):976-977.DOI：10.3321/j.issn:0578-1426.2008.12.005.

HU D Y,XU X P.Prevention of stroke relies on valid control "H" type hypertension[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2008,47(12):976-977.DOI：10.3321/j.issn:0578-1426.2008.12.005.

[2]SACOO R L,ADAMS R,ALBERS G,et al.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J].Circulation,2006,113(10):e409-449.DOI：10.1161/01.STR.0000199147.30016.74.

[3]BORTOLOTTO L A,SAFAR M E,BILLAUD E,et al.Plasma homocysteine,aortic stiffness,and renal function in hypertensive patients[J].Hypertension,1999,34(4 Pt 2):837-842.DOI：10.1161/01.HYP.34.4.837.

[4]VEERANNA V,ZALAWADIYA S K,NIRAJ A,et al.Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(10):1025-1033.DOI：10.1016/j.jacc.2011.05.028.

[5]SADEGHIAN S,FALLAHI F,SALARIFAR M,et al.Homocysteine,vitamin B12and folate levels in premature coronary artery disease[J].BMC Cardiovasc Disord,2006,6(1):38.DOI：10.1186/1471-2261-6-38.

[6]WANG H,JIANG X,YANG F,et al.Hyperhomocysteinemia accelerates atherosclerosis in cystathionine beta-synthase and apolipoprotein E double knock-out mice with and without dietary perturbation[J].Blood,2003,101(10):3901-3907.DOI：10.1182/blood-2002-08-2606.

[7]WANG G,DAI J,MAO J,et al.Folic acid reverses hyper-responsiveness of LPS-induced chemokine secretion from monocytes in patients with hyperhomocysteinemia[J].Atherosclerosis,2005,179(2):395-402.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2004.10.033.

[8]JAMES P A,OPARIL S,CARTER B L,et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC8)[J].JAMA,2014,311(5):507-520.DOI：10.1001/jama.2013.284427.

[9]LIU J,XU Y,ZHANG H,et al.Coronary flow velocity reserve is impaired in hypertensive patients with hyperhomocysteinemia[J].J Hum Hypertens,2014,28(12):743-747.DOI：10.1038/jhh.2014.22.

[10]YANG N,YAO Z,MIAO L,et al.Novel clinical evidence of an association between homocysteine and insulin resistance in patients with hypothyroidism or subclinical hypothyroidism[J].PLoS One,2015,10(5):e0125922.DOI：10.1371/journal.pone.0125922.

[11]LI Y,ZHANG H,JIANG C,et al.Hyperhomocysteinemia promotes insulin resistance by inducing endoplasmic reticulum stress in adipose tissue[J].J Biol Chem,2013,288(14):9583-9592.DOI：10.1074/jbc.M112.431627.

[12]HENKEL A S,ELIAS M S,GREEN R M.Homocysteine supplementation attenuates the unfolded protein response in a murine nutritional model of steatohepatitis[J].J Biol Chem,2009,284(46):31807-31816.DOI：10.1074/jbc.M109.017970.

[13]MINAMINO T,KITAKAZE M.ER stress in cardiovascular disease[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(6):1105-1110.DOI：10.1016/j.yjmcc.2009.10.026.

[14]DICKHOUT J G,SOOD S K,AUSTIN R C.Role of endoplasmic reticulum calcium disequilibria in the mechanism of homocysteine-induced ER stress[J].Antioxidants & Redox Signaling,2007,9(11):1863-1873.DOI：10.1089/ars.2007.1780.

[15]LIANG C P,HAN S,LI G,et al.Impaired MEK signaling and SERCA expression promote ER stress and apoptosis in insulin-resistant macrophages and are reversed by exenatide treatment[J].Diabetes,2012,61(10):2609-2620.DOI：10.2337/db11-1415.

[16]HAN S,LIANG C P,DEVRIES T.Macrophage insulin receptor deficiency increases ER stress-induced apoptosis and necrotic core formation in advanced atherosclerotic lesions[J].Cell Metab,2006,3(4):257-266.DOI：10.1016/j.cmet.2006.02.008.

[17]廖英坚，彭四萍，周敏，等.H型高血压与冠心病、脑梗死的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(10)：34-35.

LIAO Y J,PENG S P,ZHOU M,et al.Correlation between H -type hypertension and coronary heart disease and cerebral infarction[J].PJCCPVD,2014，22(10)：34-35.

[18]侯晓雯，王冲，陈欣，等.中国人群H型高血压与脑梗死关系的Meta分析[J].中国全科医学,2015,18(11):1232-1235.

HOU X W,WANG C,CHEN X,et al.Relationship between H-type hypertension and cerebraI infarction in Chinese popuIation:a meta-anaIysis[J].Chinese General Practice,2015,18(11):1232-1235.

[19]REAWEN G M,HOFFMAN B B.A role for insulin in the aetiology and course of hypertension?[J].Lancet,1987,2(8556):435-437.DOI：10.1016/S0140-6736(87)90968-8.

[20]FERRANNINI E,SANTORO D,MANICARDI V.The association of essential hypertension and diabetes[J].Compr Ther,1989,15(11):51-58.

[21]VAN GULDENER C,STEHOUWER C D.Hyperhomocysteinemia,vascular pathology,and endothelial dysfunction[J].Semin Thromb Hemost,2000,26(3):281-289.DOI：10.1055/s-2000-8472.

[22]CLARKE M C,LITTLEWOOD T D,FIGG N,et al.Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates atherosclerosis and promotes calcification and medial degeneration[J].Circ Res,2008,102(12):1529-1538.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.108.175976.

[23]TANIGUCHI C M,EMANUELLI B,KAHN C R.Critical nodes in signalling pathways:insights into insulin action[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2006,7(2):85-96.DOI：10.1038/nrg1767.

[24]陈琦玲.H型高血压的机制与防治[J].中国全科医学,2015,18(11):1229-1231.

CHEN Q L.Mechanism and prevention of H-type hypertension[J].Chinese General Practice,2015,18(11):1229-1231.

(本文编辑：崔沙沙)

Relation Between H-type Hypertension and Insulin Resistance

ZHANGYan,WANGGuang,LIUJia,etal.

DepartmentofEndocrinology,BeijingChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relation between H-type hypertension and insulin resistance.Methods790 patients who had taken the physical examination in Beijing Chaoyang Hospital from January to December 2015 were recruited in this trial.Based on the level of blood pressure and plasma homocysteine (Hcy),we divided these patients into four groups,that is no hypertension and no hyperhomocysteinemia(HHcy) group (A group,n=152),group with no hypertension but with HHcy group(B group,n=458),hypertension without HHcy group (C group,n=31),hypertension with HHcy group (D group,n=149).We measured the levels of total cholesterol (TC),triacylglycerol (TG),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),fasting plasma glucose (FPG),fasting insulin (FINS) and Hcy of all the participants,and evaluated the insulin resistance level by using homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR).Spearman relavant analysis method was adopted to analyze the relativity of Hcy,systolic blood pressure(SBP) level and HOMA-IR,and multifactor linear regression analytical method was employed to analyze the influencing factors for insulin resistance.ResultsGender,age,BMT,TC,TG,HDL-C,FPG,FINS,Hcy and HOMA-IR of the four groups were significantly different (P<0.05),while there was no significant difference in LDL-C (P>0.05).Both Hcy and SBP level were positively correlated with HOMA-IR (rs values were 0.26 and 0.22 respectively,P<0.01).The results of multifactor linear regression analysis showed that age,BMI,TG,HDL-C,Hcy,hypertension,and the interaction between HHcy and hypertension were the influencing factors for insulin resistance (P<0.05).ConclusionBoth HHcy and hypertension can promote the insulin resistance,and among the H-type hypertension patients,the two promote the insulin resistance synergistically.

【Key words】Hypertension;Homocysteine;Insulin resistance

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81270369)；北京市自然科学基金资助项目(7142060)；北京市医院管理局“青苗”计划专项经费资助项目(QML20150308)

通信作者：徐援，100020北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科；E-mail:xuyuan3200@sina.com

【中图分类号】R 544.1

【文献标识码】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.009

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-05-16)