肾细胞癌并嗜酸粒细胞型类白血病反应一例报道并文献复习

杨 明，迟春花，胡 健



·个案报告·

肾细胞癌并嗜酸粒细胞型类白血病反应一例报道并文献复习

杨 明，迟春花，胡 健

100034 北京市，北京大学第一医院全科医学教研室(杨明)，呼吸和危重症医学科(迟春花)，血液内科(胡健)

【摘要】肾细胞癌可引起各种类型的副肿瘤综合征包括内分泌紊乱和血液学改变等；类白血病反应是机体对某些刺激因素所产生的类似白血病表现的血象反应，多种恶性肿瘤可引起类白血病反应；肾细胞癌引起类白血病反应曾有个别病例报道，但均为中性粒细胞型类白血病反应。本文报道了1例罕见的以异常嗜酸粒细胞升高为表现伴肉瘤样分化的肾细胞癌患者的诊断及治疗过程，并结合文献复习，以提高临床医生对该类疾病的认识。

【关键词】癌,肾细胞；类白血病反应；副肿瘤综合征；嗜酸粒细胞增多

杨明，迟春花，胡健.肾细胞癌并嗜酸粒细胞型类白血病反应一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2016，19(19)：2352-2354.[www.chinagp.net]

YANG M,CHI C H,HU J.Renal cell carcinoma associated with eosinophilic leukemoid reaction:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2352-2354.

类白血病反应是机体对某些刺激因素所产生的类似白血病表现的血象反应，表现为外周血白细胞数明显增多,并伴有数量不等的幼稚细胞出现，根据反应细胞不同可分为中性粒细胞型、嗜酸粒细胞型、淋巴细胞型、单核细胞型[1]。引起类白血病反应常见原因包括感染、中毒、休克、肿瘤等，恶性肿瘤出现类白血病反应多提示预后不良。多种恶性肿瘤可引起类白血病反应，尤其在肺及消化道恶性肿瘤中常见。肾细胞癌引起类白血病反应曾有个别病例报道，但均以中性粒细胞升高为主[2]。本文报道了1例罕见的肾透明细胞癌伴肉瘤样分化患者出现极度嗜酸粒细胞升高的类白血病反应并较迅速死亡的诊治经过，并结合文献复习，期望能对该类疾病在临床上早期诊治提供帮助。

1病例简介

患者，男，75岁，因“体检发现右肾盂肿瘤1个月”于2014-05-23入住北京大学第一医院泌尿外科病房。1个月前患者体检行腹部超声检查时发现“右肾盂占位”，无腰痛、发热、血尿、消瘦等症状。外院行泌尿系增强CT示(2014-05-15)：右肾皮髓质界限不清、右肾盂内可见1个等密度团块影、边缘欠清晰、内密度不均匀，增强扫描呈逐渐强化，右肾皮质较对侧强化减弱，右侧肾盂扩张积水、右肾动脉受压；诊断为“右肾盂癌待除外”。既往体健，否认变态反应史。体检：全身浅表淋巴结未触及，肝、脾肋下未触及，双脊肋角处无压痛及叩击痛。血常规：白细胞计数13.9×109/L，嗜酸粒细胞3.7×109/L，嗜酸粒细胞分数(EO%)0.264，尿、便常规及肝肾功能、胸部X线均正常。膀胱镜检查示：“未见明显异常”；尿脱落细胞学检查示：“可见少量上皮细胞，未见癌细胞”。本院影像科会诊外院CT示：“右肾中下极占位，恶性可能，肾集合管癌？建议完善尿脱落细胞学检查”。术前完善评估未发现远处转移，但术前未能明确诊断为肾盂癌或肾细胞癌，于2014-05-27行开放手术，术中肉眼所见：“右肾实质内弥漫肿瘤浸润，切面黄白色”，考虑为右肾细胞癌，遂行右肾根治性切除术。术后病理：肿瘤大小6.0 cm×5.1 cm×3.5 cm，浸润肾周脂肪及肾盂黏膜下，肾蒂淋巴结4/6可见转移，其TNM分级为PT3aN2M0；组织病理为肾脏低分化肿瘤、以梭形细胞为主，免疫组化：Vim(+++)、AE1/AE3(++)、CK7(++)、CK20(-)、CD10(+/-)、CD34(-)、SMA(-)、CD117(-)，符合肾细胞癌，考虑为透明细胞型，以肉瘤样分化为主，分化分级为G4(见图1)。术后恢复良好，于2014-06-03出院。出院后患者间断诉手术切口处疼痛、腹胀、食欲差等不适伴体质量下降，于2014-07-10出现发热，最高体温38.0 ℃，并于次日(2014-07-11)再次经急诊入院，否认胸痛、咳嗽、腹痛、腹泻、排尿异常等。入院体检：体温38.6 ℃，心率116次/min，呼吸32次/min，血压90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。消瘦、恶病质、一般状况差，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律齐，心率快，未闻及杂音。肝、脾肋下未触及，双下肢轻度对称性可凹性水肿。血常规：白细胞计数80.8×109/L，EO% 0.905，血红蛋白118 g/L，血小板115×109/L，清蛋白25 g/L、血肌酐169 μmol/L、乳酸脱氢酶344 U/L；胸部X线：双肺多发新发病变，转移不除外；腹部超声：肝多发实性占位(结合病史，考虑转移可能性大)、腹腔多发淋巴结肿大、腹腔积液；骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒系占0.875、中性粒细胞以杆状及分叶细胞为主，嗜酸粒细胞增多(占0.415)，以分叶酸为主；骨髓象诊断：嗜酸粒细胞增多。骨髓活检：低分化癌骨髓转移，肿瘤细胞形态与原肾脏病理切片一致。超声引导下肝脏占位穿刺活检：低分化癌肝脏转移，肿瘤细胞形态与原肾脏病理切片一致。同时为排除其他原因如寄生虫感染、变态反应、自身免疫、血液系统肿瘤等引起的嗜酸粒细胞增多行相关检查(大便找虫卵、抽血变态反应原检测、自身抗体、骨髓融合基因检测)均为阴性。综上考虑患者肾细胞癌全身多发转移，并出现严重类白血病反应诊断成立。给予患者积极对症支持治疗，应用激素对抗嗜酸粒细胞浸润、肾细胞癌靶向药物甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)等治疗效果不明显，患者白细胞计数进行性升高至死亡前达到最高值134.4×109/L(见图2)，病情逐渐恶化，于2014-07-27(术后61 d)救治无效死于多脏器功能衰竭。

2讨论

肾恶性肿瘤中以肾细胞癌最为常见，肾盂癌发病率相对较低。两者组织起源截然不同，生物学行为存在明显差异，手术方式有着很大区别，因此术前正确诊断至关重要。肾细胞癌和肾盂癌的诊断有赖于影像学检查，CT容易区分位于肾实质内的肾细胞癌和位于肾盂肾盏内的肾盂癌，而肾细胞癌侵犯肾盂肾盏和肾盂癌侵犯肾实质的鉴别诊断较困难，往往需要综合病史、膀胱镜、尿脱落细胞学、逆行肾盂造影等检查明确，有时甚至需要穿刺活检及手术方可明确[3]。该患者术前外院B超及CT均提示肾盂占位待除外，但入院后综合分析患者病史(无典型早期肉眼血尿表现)、影像科会诊、膀胱镜及尿脱落细胞学检查均不支持肾盂癌的诊断，术中大体病理及术后镜下病理均支持肾细胞癌诊断，综上考虑该患者肾细胞癌诊断明确。肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%，2004年WHO将肾细胞癌病理组织分类为肾透明细胞癌、肾乳头状腺癌、肾嫌色细胞癌及未分类肾细胞癌等，但没有将肉瘤样分化肾细胞癌作为一个独立的亚型[4]。肉瘤样分化可发生在肾细胞癌的所有亚型中，5%～10%的肾细胞癌伴有肉瘤样分化，一般认为肉瘤样分化代表肿瘤细胞的克隆性增值且具有更多的细胞去分化和基因变异[5]。伴肉瘤样分化的肾细胞癌临床预后不良，中位生存期一般为2～9个月[6]，单独手术切除对此类肾细胞癌的治疗效果通常较差，但目前尚缺乏适宜有效的治疗手段。TSUCHIYAMA等[7]研究提出抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物，如舒尼替尼，虽然对治疗和改善肉瘤样肾细胞癌患者整体预后效果不明显，但仍是一种值得考虑的治疗选择。本例患者病理诊断明确，为肾透明细胞癌伴肉瘤样分化，分化分级为G4，恶性程度较高，虽进行了开放性右肾根治性切除手术，且术前未发现远处转移、一般状况较好，但术后病情依然进展较快。虽给予积极对症支持治疗及肾细胞癌靶向药物(多吉美)治疗，但仍不能够阻止肿瘤进展，最终于术后61 d死亡。

图1　肾透明细胞癌伴肉瘤样分化(HE染色，×200)

注：WBC=白细胞计数，EO%=嗜酸粒细胞分数

图2患者白细胞计数及嗜酸粒细胞分数随时间变化情况

Figure 2Changes of WBC count and acidophilic granulocyte percentage with time

类白血病反应是机体受严重感染、中毒、变态反应、药物及恶性肿瘤等引发的类似白血病的血象反应，即白细胞计数异常增多，伴或不伴幼稚细胞。类白血病反应有多种类型，以中性粒细胞型最多见[8]。恶性肿瘤引起的类白血病反应曾见于肺癌、肝癌、胆囊癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌及甲状腺癌等，肾细胞癌引起类白血病反应仅见个别报道，且均为中性粒细胞型[2]。本例患者为罕见的肉瘤样分化的肾透明细胞癌引起的以极度嗜酸粒细胞升高为突出表现的类白血病反应，其白细胞计数呈进行性升高直至死亡前达到最高值134.4×109/L，EO%更高达0.90以上，骨髓涂片满视野可见成熟嗜酸粒细胞。对于此类白细胞计数及EO%均出现异常极度升高的情况，除了考虑肿瘤引起的类白血病反应外，需将血液系统原发肿瘤及其他可引起嗜酸粒细胞升高的原因如寄生虫感染、变态反应、嗜酸粒细胞增多综合征(HES)、Churg-Strauss综合征等[9]均纳入鉴别诊断考虑范畴中。寄生虫感染和变态反应因素通过患者既往史、临床表现和大便找虫卵及抽血变态反应原检测等实验室检查(结果阴性)可以排除。HES的诊断标准：(1)外周血嗜酸粒细胞计数大于1.5×109/L ：(2)组织型嗜酸粒细胞增多症(HE)导致的器官损伤/功能障碍 ；(3)除外导致器官损伤的其他疾病[10]。该患者无肺、心、消化道及皮肤等器官系统嗜酸粒细胞浸润损害的临床表现，且骨髓及肝脏活检缺乏HE相关病理表现，不符合HES诊断标准。患者无支气管哮喘、血管外嗜酸粒细胞浸润、动脉炎、肺部嗜酸粒细胞浸润等表现，且肝脏占位穿刺活检证实为肾细胞癌转移，故该患者不符合Churg-Strauss综合征的诊断。该患者白细胞计数及嗜酸粒细胞异常升高，首要需鉴别的是血液系统原发肿瘤，尤其是急(慢)性嗜酸粒细胞白血病、骨髓增殖性疾病伴嗜酸粒细胞增多、系统性肥大细胞增多症伴嗜酸粒细胞增多等，但此类血液系统原发肿瘤多有肝、脾、浅表淋巴结肿大、血象三系改变等，均与该患者不符，且骨髓融合基因检测(阴性)及骨髓活检均不支持血液系统原发肿瘤的诊断。综上考虑该患者嗜酸粒细胞型类白血病反应诊断明确。

该病例表明肉瘤样分化肾细胞癌作为一种低分化肾脏肿瘤，临床预后较差，仅通过手术治疗效果不好，且目前尚无适宜有效的治疗方式，该类肿瘤生物学特性及治疗方法尚需更多相关研究。类白血病反应可能是肉瘤样分化肾细胞癌不良预后的一个指标，且密切监测患者白细胞水平有助于监测肿瘤进展情况；极度嗜酸粒细胞升高可以作为肉瘤样分化肾细胞癌的表现之一，其具体机制尚需进一步研究。

作者贡献：杨明为该病例的临床管理医生，负责病例资料的收集、论文的撰写并对文章负责；迟春花负责该文章质量控制与审校、资料收集的协调和文章设计指导；胡健负责该文章质量控制与审校，协助修改文稿。

本文无利益冲突。

参考文献

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(本文编辑：崔沙沙)

Renal Cell Carcinoma Associated With Eosinophilic Leukemoid Reaction:A Case Report and Literature Review

YANGMing,CHIChun-hua,HUJian.

DepartmentofGeneralPractice，PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

【Abstract】Renal cell carcinoma can cause various paraneoplastic syndromes including endocrine disorder and hematologic disturbances.Leukemoid reaction refers to a reactive leukocytosis by all kinds of stimuli,and can be a manifestation of various malignant tumors.Leukemoid reactions have been reported in a small number of patients with renal cell carcinoma before,but almost all of these cases are neutrophilic leukemoid reaction.This paper reported a rare case of sarcomatoid renal cell carcinoma(SRCC) associated with eosinophilic leukemoid reaction and abnormal increase of acidophilic granulocyte and its diagnosis and treatment,combined with literature review to improve clinical doctors′ understanding of this kind of disease.

【Key words】Carcinoma,renal cell;Leukemoid reaction;Paraneoplastic syndromes;Eosinophilia

通信作者：迟春花，100034 北京市，北京大学第一医院呼吸和危重症医学科；E-mail:chichunhua2012@qq.com

【中图分类号】R 692

【文献标识码】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.028

(收稿日期：2016-02-17；修回日期：2016-04-15)