血清S-100B蛋白水平与前循环进展性卒中关系的研究

王百灵　陈玉平　孔伶俐　王春霞



※为通讯作者

血清S-100B蛋白水平与前循环进展性卒中关系的研究

王百灵陈玉平孔伶俐王春霞※

【摘要】目的研究前循环进展性卒中患者S-100B蛋白水平的动态变化,探讨其在前循环进展性卒中的作用和早期预测价值。方法收集发病24小时内入院的急性脑梗死患者285例，在入院时及发病3天、发病1周时，采用改良爱丁堡斯堪的那维亚神经功能缺损评分量表(the Scandinavian Stroke Scale ，SSS)评分系统对神经功能缺损程度进行评分。入院后1周内SSS评分下降2分或以上者纳入进展性卒中组，否则纳入非进展性卒中组。应用ELISA法检测急性脑梗死患者入院72小时内S-100B蛋白水平的动态变化。结果与对照组相比，急性脑梗死组无论是否进展，其入院后12小时、24小时、36小时、48小时、72小时的S-100B蛋白水平明显增高(P<0.01)。与非进展组相比，进展性卒中组患者血清S-100B水平在发病后24小时、36小时、48小时、72小时明显增高(P<0.01)。急性脑梗死患者S-100B蛋白水平在入院监测时间内72小时达到最高点。急性脑梗死患者入院后72小时内血清S-100B蛋白水平与入院时SSS评分呈正相关(r=0.65)。结论急性脑梗死患者血清S-100B蛋白水平可能是前循环进展性脑卒中的有效预测指标。

【关键词】进展性卒中血清S-100B蛋白

进展性缺血性脑卒中发病率较高，而且其致残率、病死率均高于非进展性脑卒中，目前尚无明确的方法阻止进展性脑卒中的发生和发展，因此，临床上迫切需要筛查出一些敏感度高、实用性强的指标以预测进展性卒中的发生。既往的研究多集中在血压、血糖、血脂、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白(hsCRP)等生化指标上，但这些指标准确性、特异性均较差。近年来S-100B蛋白在缺血性脑血管病中的作用受到了广泛的关注，越来越多的学者探讨其在进展性卒中方面的预判作用。本研究旨在通过对S-100B蛋白的动态观察，研究致使卒中进展的原因和机制，探寻可以预警卒中患者早期进展的预测因子。

1.材料与方法

1.1材料

1.1.1脑梗死组：研究对象为2011年10月至2012年12月青岛大学医学院附属医院神经内科病房住院的急性脑梗死患者。纳入标准：①首次发病；②发病24小时以内入院；③神经功能缺损持续存在；④符合1995年第四届全国脑血管病会议修订的诊断标准，且经颅脑CT和/或MRI检查证实；⑤自愿参加研究。排除标准：①既往有心肌梗死、心功能不全、甲状腺疾病、胰腺疾病、恶性肿瘤及肝肾功能不全史；②近期感染、发热、妊娠患者及自身免疫性疾病；③脑肿瘤、低血糖、特发性癫痫、短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下隙出血、昏迷患者。本研究符合以上标准者285例，男性患者165例，女性患者120例，年龄38～80岁，平均年龄60.8±11.5岁。

1.1.2健康对照组：健康对照组50例，其中男性28例，女性22例；年龄36～78岁，平均年龄59.4±10.6岁，为同期在青岛大学医学院附属医院进行健康体检者，自愿参加实验。排除心脑血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及新近发生感染性疾病。

脑梗死组与健康对照组在年龄、性别方面的差异无统计学意义。

1.2研究方法

1.2.1进展性卒中的定义：采用欧洲进展性卒中研究组的诊断标准，使用改良爱丁堡斯堪的纳维亚神经功能缺损评分量表(the Scandinavian stroke scale,SSS)，满足以下条件之一者视为前循环急性进展性缺血性卒中，7天内任何两次SSS评估符合：①意识水平增加≥2分;②眼球运动、肢体运动和(或)语言评分增加≥3分。

1.2.2SSS评分的方式：由两个受过SSS评分正规培训的医师分别对每位患者入院时、发病72小时及发病1周时进行评分，取其平均值，如果符合进展性卒中的诊断标准则纳入进展性卒中组，否则纳入非进展性卒中组。

1.2.3S-100B蛋白的测定：所有患者血清S-100B蛋白血标本均于入院次日清晨，对照组在任意天清晨空腹肘静脉采血6ml，不抗凝，于采集后30分钟内低温离心机3000转5分钟离心血清，收集上清液，标本置-70℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验双抗夹心法，试剂盒购自上海亚培生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明操作。

2.结果

2.1进展性卒中和非进展性卒中组患者SSS评分的比较两组入院时SSS评分无明显差异，但发病72小时及发病1周SSS评分差异有统计学意义(t=12.952～23.954，P<0.01)。结果见表1。

表1　进展性卒中和非进展性卒中组患者SSS评分的比较

注：与非进展性卒中比较，*t=12.952～23.954，P<0.05。

表2　不同时间点进展组和非进展组S-100B

注：与非进展性脑梗死比较，*t=18.487～85.679，P<0.01；同一组别不同时间点比较﹟F=9.93～13.61，P<0.05。

2.3血清S-100B蛋白水平与SSS评分相关性分析单因素相关分析显示，急性脑梗死患者入院后72小时血清S-100B蛋白水平与入院时SSS评分呈正相关(r=0.65)。

3.讨论

S-100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白，是一组小分子量的由α，β亚单位组成的二聚体(S100αα，Sl00αβ和S100ββ)，特异地存在于中枢神经胶质细胞、星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞及大胶质细胞，脑干的大部分感觉神经和小脑的小脑核也有明显分布，因此S-100B蛋白被认为是神经胶质的标记蛋白，故成为脑血管病,尤其是脑梗死临床研究热点。S100B蛋白能通过NO依赖途径导致神经细胞凋亡，S-100B可呈剂量依赖性诱导星形胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和iNOS mRNA的表达增加,提高NO的生成量，通过自由基导致缺血半暗带神经细胞凋亡[1]。

有研究已经报道S-100B水平在脑梗死后有明显的升高[2～4]。Foerch等[2]研究显示S-100B蛋白在脑梗死在发生后3天之内升高，大血管病变、皮层梗死的患者S-100B升高的程度大于腔隙性脑梗死患者。然而因为这些研究中的皮层梗死的患者往往有较大的梗死面积，很难推断S-100B与梗死部位与面积哪个相关性更强。Buttner等[3]研究发现短暂性脑缺血发作患者或开始颅脑CT平扫正常的脑梗死患者，S-100B水平很低，而且波动性也很小，而有明显的神经缺损症状或起病时神经影像异常的患者血清S-100B水平较高。本研究中脑梗死患者的S-100B的浓度明显高于对照组，而且两组之间有明显的差别。

荟萃资料显示S-100B在脑梗死发生后的8～10小时逐渐增高，自72小时达到高峰，在96小时逐渐下降。因其低特异性和动力学方面的延迟性，S-100B不是诊断急性缺血性卒中有价值的指标。多项逻辑分析资料显示卒中后S-100B一个延迟的高峰，这点与现在的急性脑缺血损伤理解一致，即梗死区只有小部分细胞易于死亡，剩下的是半暗带区，如果再灌注没有及时的恢复，那么经历一个复杂的过程，导致凋亡延迟[5]。然而S-100B在急诊室溶栓患者的选择方面是有用的生化指标，发病1小时内的患者即使颅脑CT平扫未见异常，S-100B水平也会升高的。本研究中入院24小时后脑梗死患者S-100B水平较对照组明显升高，高峰时间为72小时，基本与以上研究相符，符合缺血性脑卒中的病理生理演变。

Jauch等[6]研究发现卒中发病后2小时的S-100B水平与NIHSS评分没有相关性。Wunderlich等[7]发现急性脑梗死48小时的血清S-100B水平>0.2μg/L是较差神经功能预后的强有力的预测指标(敏感性85%，特异性92%)。Jauch等[6]发现24小时内脑梗死患者的S-100B发生快速的波动往往伴有出院3月后较差的神经功能。Fassbendder等[3]报到神经功能与血清S-100B相关，其研究中神经功能评价应用斯堪的纳维亚卒中评分。Foerch等[5]报道卒中48小时血清S-100B水平<0.37μg/L是预测后果的独立因素(敏感性87%，特异性78%)。以上研究均显示S-100B预测卒中后神经功能后果，独立的几个变量包括年龄、损害左右侧、NIHSS评分、血管危险因素以及卒中的原因。本研究中S-100B与脑梗死患者入院时的SSS呈正相关，与上述研究结果相似。

Foerch等[8]另一项研究显示，在卒中后24小时单独测量S-100B>1.03μg/L对大脑中动脉主干闭塞的患者预测恶性梗死的发生敏感性为94%，特异性为83%。Morita等[9]研究自发性蛛网膜下腔出血的并发症发现，血清S-100B能够准确预测出血后新发的脑梗死，而且S-100B与神经功能恢复密切相关。Mori等[10]研究发现大脑中动脉闭塞的小老鼠中，超表达S-100B组梗死面积较对照组在大脑中动脉任何一个时间点上明显增大，认为大脑中动脉闭塞后超表达的S-100B扮演者加速脑损伤及梗死性胶质细胞增生的功能。本研究结果表明入院24～72小时的进展性卒中血清S-100B水平明显高于非进展性卒中组，与上述研究结果一致，为临床预判进展性脑卒中提供了一种可选择的手段。

参考文献

1Jingru H,Linda J,Eldic V.S100B induces apoptotic celdeath in cultured astrocytes via a nitric oxide dependen pathway.Biochem Biophys [J] .Acta,1999,24:1097-1100.

2Foerch C,Singer OC,Neumann-Haefelin T,et al.Evaluation of serum S100B as a surrogate marker for long-term outcome and infarct volume in acute middle cerebral artery infarction[J].Arch Neurol,2005,62: 1130-1134.

3Buttner T,Weyers S,Postert T,et al.S-100protein: serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction[J].Stroke,1997,28: 1961-1965.

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5Stevens H,Jakobs C,deJager AE,et al.Neurone-specific enolase and N-acetyl-aspartate as potential peripheral markers of ischaemic stroke[J].Eur J Clin Invest,1999,29: 6-11.

6Jauch EC,Lindsell C,Broderick J,et al.Association of serial biochemical markers with acute ischemic stroke-the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study[J].Stroke,2006,37:2508-2513.

7Wunderlich MT,Ebert AD,Kratz T,et al.Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage[J].Stroke,1999,30: 1190-1195.

8Foerch C,Otto B,Singer OC.Serum S100B predicts malignant course of infarction in patients with acute middle cerebral artery occlusion [J].Stroke,2004,35: 2160-2164.

9Morita S,Warnat J,Bele S,et al.The Prognostic Value of NSE and S100B From Serum and Cerebrospinal Fluid in Patients With Spontaneous Subarachnoid Hemorrhage [J].J Neurosurg Anesthesiol,2010,22:21-31.

10Mori T,Tan J,Gary W,et al.Overexpression of Human S100B Exacerbates Brain Damage and Periinfarct Gliosis After Permanent Focal Ischemia [J].Stroke,2008,39(7): 2114-2121.

Study on the relationship between serum S-100B protein level and the progressive stroke

(WANGBailing,CHENGYuping,KONGlingli,WANGChunxiao※.Qingdaomentalhealthcenter,Qingdao266034,China.)

【Abstract】ObjectivesTo investigate the changes of S-100B protein levels in patients with progressive stroke of the posterior circulation and to explore its role in the early stage of stroke.MethodsTwo hundred and eighty five cases of cerebral infarction within 24 hours of onset were admitted consecutively.Neurological deficits were evaluated on admission,72 hours later and seven days later by Scandinavian Stroke Scale (SSS) score.Progressive stroke was defined as an increase of SSS score by two or more points.S-100B protein level were measured by ELISA.ResultsCompared with the healthy control,levels of S-100B at 12h,24h,36h,48h,72h after admission were significantly higher in the two patient groups (P<0.01).Levels of S-100B at 24h,36h,48h,72h are significantly higher in the progressive stroke group than in the non progressive stroke group(P<0.01).S-100B level peaked at 72 hours.Levels of S-100B were positively correlated with SSS score (r=0.65).ConclusionsSerum levels of S-100B E may be effective predictor of progressive stroke of the anterior circulation.

【Key words】progressive stroke of the anterior circulation, Serum, S-100B protein

作者单位：青岛市精神卫生中心266034

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.03.006

收稿日期：2016-4-24