噻托溴铵联合沙美特罗与替卡松治疗中重度COPD稳定期的疗效

赵　淞　苏　苹　何宇梅　付金孝



噻托溴铵联合沙美特罗与替卡松治疗中重度COPD稳定期的疗效

赵淞苏苹何宇梅付金孝

【摘要】目的观察噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗中重度慢性阻塞性肺病稳定期患者的临床疗效。方法选取我院2013年2～11月间收治的慢性阻塞性肺疾病患者69例，随机分为3组。联合治疗组给予吸入噻托溴铵干粉剂(18μg，每日1次)与沙美特罗/替卡松(50/500μg，每日2次);噻托溴铵组给予吸入噻托溴铵干粉剂(18μg，每日1次);沙美特罗/替卡松组给予吸入沙美特罗/替卡松(50/500μg，每日2次)。观察三组患者治疗前及治疗后14天的6分钟步行距离、第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)情况。结果治疗14天后三组患者运动耐力、血气分析指标及肺功能均有改善，但联合治疗组的上述指标与对照组相比明显较好，改善明显。三组患者治疗效果对比，差异有统计学意义(P<0.01)。结论对中重度慢性阻塞性肺病稳定期患者采用噻托溴铵配合沙美特罗替卡松联合治疗可以更好地提高患者的运动耐量，改善血气及肺功能，效果显著，安全有效，值得临床中推广应用。

【关键词】噻托溴铵沙美特罗替卡松慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，以下简称COPD)是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，严重损害患者的肺功能并且可以产生各种心肺并发症，导致劳动能力和生活质量下降，患病人数多，死亡原因在全球居第四位，病死率高[1]。COPD的治疗目标包括缓解症状，改善运动耐力，改善健康状态，阻止疾病进展。目前临床上首选采用支气管扩张剂治疗。有报道显示对于FEV1低于60%预测值、有症状的稳定型COPD患者，可考虑采用联合吸入性药物治疗(长效抗胆碱能药物、长效β-受体激动剂或皮质激素)[2]。为进一步观察噻托溴铵配合沙美特罗替卡松的联合治疗效果，我们对69例中重度肺功能不全的COPD稳定期患者给予此两种药物治疗，取得明显效果，现报道如下。

1.材料和方法

1.1材料选取我院2013年2～11月间收治的COPD患者69例，诊断符合2002年8月中华医学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》诊断标准，男性42例，年龄在59～80岁之间，平均年龄为70.32±3.06岁；女性27例，年龄在60～79岁之间，平均年龄为71.03±3.61岁。入选标准:①确诊为稳定期的患者；②肺功能检查：第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比≤60%，FEV1/用力肺活量(FVC)≤70%，且沙丁胺醇支气管扩张试验阴性；③男、女均可；④年龄>60岁；⑤患者须能正确使用单剂量干粉吸入器(HandiHaler TM)以及定量气雾剂(MDI)吸入研究用药；⑥排除有COPD以外的其他严重疾病，对抗胆碱能药物、乳糖或MDI中任何其他吸入成分过敏。69患者随机分成3组:联合治疗组(噻托溴铵+沙美特罗/替卡松)23例，噻托溴铵治疗组23例，沙美特罗/替卡松治疗组23例。三组患者在性别、年龄、治疗前肺功能参数等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法检测仪器:意大利MIR公司Spirolab II肺功能仪。治疗方法:所有患者均给予常规吸氧、止咳、化痰等对症治疗。联合治疗组同时给予噻托溴铵干粉胶囊(思力华，德国勃林格殷翰公司生产，规格18μg/粒)每天1次睡前吸入，沙美特罗/替卡松干粉剂(舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格50/500μg)每天2次治疗。思力华和舒利迭组分别给予单药治疗，药物的使用方法同上，共随访观察疗程14天后评定治疗结果。

1.3观察指标分别评价患者治疗前后的运动耐力情况、血气分析以及肺功能。运动耐力评价指标：患者步行6分钟，测定步行距离。若距离高于350m判定为0级；250～349m为1级；150～249m为2级；低于149m则判定为3级。血气分析评价治疗前后动脉血氧分压及血二氧化碳分压。肺功能主要观察指标为FVC和FEV1，由经验丰富的技师负责操作，每次重复检测2～3次，取最佳值。

2.结果

2.1三组疗效对比治疗14天后,三组患者的运动耐力指标(见表1)、血气分析(见表2)均改善明显。两组患者上述指标对比差异显著，治疗有统计学意义(P<0.05)。三组的肺功能指标均明显改善(P<0.05);与噻托溴铵组及沙美特罗/丙酸氟替卡松组相比,联合治疗组FEV1和FVC显著提高(P<0.01)。见表3。

表1　三组患者治疗前后运动耐力变化情况

注：与联合治疗组比较，P<0.05；与治疗前比较，P<0.05。

表2　三组患者治疗前后血气分析指标变化情况

注：与联合治疗组比较，P<0.05；与治疗前比较，P<0.05。

表3　三组患者治疗前后肺功能变化情况

注：与联合治疗组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01。

2.2安全性分析全部治疗组共发生不良事件4例,主要为口干和窦性心动过速;无因不良事件而提前终止研究或出现严重不良事件者。

3.讨论

气道阻塞和气流受限是COPD最重要的病理生理改变，小气道的慢性炎症导致细胞浸润、黏膜充血和水肿等使管壁增厚，加上肺组织弹性回缩力减低，使呼气流速减慢；同时小气道在呼气期容易发生闭合，进一步导致气道阻力上升，引起阻塞性通气功能障碍。随着COPD患者的肺功能、运动耐力进行性下降，出现劳力性气促，逐渐加重的呼吸困难，严重影响患者的劳动力和生活质量。另外大量肺泡壁的断裂和肺泡毛细血管破坏，这些改变产生通气与血流比例失调，肺内气体交换效率明显下降。加之肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少，进一步使换气功能发生障碍。通气和换气功能障碍可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症，最终出现呼吸衰竭。

噻托溴铵是一种特异选择性的抗M3受体胆碱抑制药物，与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，可逆性地抑制副交感神经末端所释放乙酰胆碱的作用，引起平滑机松弛，从而产生扩张支气管作用，能显著改善早、晚峰值呼气流速(PEFR)，改善呼吸困难[3，4]。沙美特罗/替卡松的长效β2受体激动剂沙美特罗与吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松的复合制剂,为临床上广泛应用。沙美特罗通过选择性激动气道平滑肌上的β2肾上腺素受体发挥扩张支气管作用,可产生持久的支气管扩张作用，减弱支气管高反应性。替卡松是高效的吸入型糖皮质激素,可作用于炎症的多个环节,抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子的生成,在肺部产生显著抗炎作用。此外糖皮质激素还可以增加β2受体的数量,提高β2受体的敏感性,联合使用β2受体激动剂与糖皮质激素亦可达到协同增效的作用。有研究报道,使用β2受体激动剂的COPD患者如果联合使用抗胆碱能药物可通过应用抗胆碱能药物和β2受体激动剂以不同机制扩张支气管来增加疗效，联合用药疗效要优于单一用药[5]。

在本研究中，单用噻托溴铵或沙美特罗替卡松以及联合治疗的患者在治疗14天后运动耐量均有提高、血气分析结果均有改善，第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)均有提高，联合噻托溴铵和沙美特罗替卡松共同治疗的效果更为明显。由此可以推断,联合噻托溴铵与沙美特罗治疗COPD可达到协同增效的作用，可以更好地提高患者的运动耐力，改善血气，恢复机体肺功能，安全有效，这对于COPD患者症状的改善、减少并发症及提高生活质量有着重要的临床意义，值得临床中广泛应用。但是本研究观察时间有限,所以联合用药的长期疗效还需进一步临床验证。

参考文献

1中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2011年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2011，30(01):154-155.

2姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用[J].中华结核和呼吸杂志，2012，30(03):123-124.

3Lubinski W.Tiotropium as a controller of bronchoconstriction[J].Pol Merkur Lekarski,2004,16(Suppl 1):75-78.

4Keam SJ,Keating GM.Tiotropium bromide.A review of its use as maintenance therapy in patients with COPD[J].Treat Respir Med,2004,3(4):247-268.

5Levin DC,Little KS,Laughlin KR,et al.Addition of anticholinergic solution prolongs bronchodilator effect of beta 2 agonists in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Med,1996,100(1A):40S-48S.

Tiotropium bromide combined with salmeterol/fluticasone treatment of patients with stable phase moderate-to-severe COPD

(ZHAOSong,SUPing,HEYumei,FUJinxiao.Thesecondpeople’shospitalofYunnanprovince,Kunming650021,China.)

【Abstract】ObjectivesTo explore the efficacy of combined tiotropium bromide with salmeterol/fluticasone propionate in patients with moderate-to-severe stable phase chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsA randomized clinical trial was conducted in 69 stable moderate to severe patients with COPD.They were randomized into three groups:salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide treated group(SFC+ TIO),tiotropium bromide treated group (18μg once per day,TIO),salmeterol/fluticasone propionate treated group (50/500μg twice per day,SFC).Assessment included exercise tolerance and blood gas analysis and Lung function on day 14.Resultsthree groups without exception improved exercise tolerance and blood gas analysis and lung function.SFC+TIO is more effectivein.SFC+TIO significantly improved FEV1(1.17±0.09)L vs (0.92±0.08) L,0.90±0.11L(P<0.01),and FVC 1.80±0.19L vs 1.55±0.21L,1.54±0.23L(P<0.01) compared with TIO alone and SFC alone on Day 14.ConclusionsThe combination of tiotropium bromideand salmeterol/fluticasone is more effective in patients with moderate-to-severe COPD than either of the two bronchodilators administered alone.

【Key words】Pulmonary disease, Chronic obstructive, Tiotropium, Salmeterol/fluticasone propionate

作者单位：云南省第二人民医院干部科650021

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.03.003

收稿日期：2016-4-16