胃癌的分子机制及靶向诊断研究进展

和水祥，张　丹，禄韶英

(西安交通大学第一附属医院：1. 消化内科，2. 血管外科，陕西西安　710061)



◇专家述评◇

胃癌的分子机制及靶向诊断研究进展

和水祥1，张丹1，禄韶英2

(西安交通大学第一附属医院：1. 消化内科，2. 血管外科，陕西西安710061)

摘要：胃癌的发生发展涉及多个分子信号通路和许多细胞因子，其中比较重要的包括PI3K/AKT、MAPK通路，HER、VEGF/VEGFR、MET等生长因子及受体家族，COX-2、NF-κB、STAT、白介素家族等炎症相关因子，他们参与了胃癌细胞凋亡抑制、增殖促进、周期调控以及胃癌侵袭迁移、血管生成等过程。这些因子在胃癌中特异性表达，可以作为肿瘤标记物用于胃癌的靶向治疗，相应药物多已进入临床试验阶段。在上述理论基础上，胃癌靶向诊断也有了新的进展，闪烁扫描法、内镜等手段逐渐趋于成熟，但特异性探针的研究多处于临床前期阶段，仍有待进一步的发展。

关键词：胃癌；分子机制；靶向治疗；靶向诊断

胃癌是一种临床常见的消化道肿瘤，尽管近年来发病率有下降趋势，但发病率及致死率在世界范围内仍分别占全身恶性肿瘤的8%及10%，且绝大多数新发及死亡病例集中于东亚及发展中国家[1]。在中国，胃癌发病率位居男性全身恶性肿瘤第二位，女性第四位，2011年有近30万人因胃癌死亡[2]。胃癌的早期诊断是提高胃癌治疗效果、改善患者预后的重要手段。统计显示，如果在病变局限于黏膜层及黏膜下层的早期胃癌阶段实施治疗，患者5年生存率可达到90%以上[3]。但实际上，即便是在发达国家，50%以上的确诊患者已进入疾病进展期，可以通过手术完全切除病灶及转移灶的几率不足50%[4]。究其原因，胃癌早期症状隐匿，且目前缺乏有效的筛查及治疗方法。胃镜作为最重要的胃癌诊断方法，却很难实现大规模的筛查，而且对癌前病变及早癌的诊断也存在局限性，因此胃癌的早期诊断成为临床难点之一。

尽管胃癌的发病机制尚不完全清楚，但其发生发展过程并非无迹可寻，这涉及了一系列的分子水平变化，包括数条主要信号通路的激活，相关基因的突变、异常表达以及microRNA的异常调控等，这其中就产生了胃癌相关的分子靶点。随着相关分子机制研究的深入及靶向药物的开发，胃癌的靶向治疗已经在临床上取得了一定的效果。而相关的胃癌靶向诊断作为新兴技术，虽然尚未真正进入临床，但也有了一定的理论基础及前期研究。在分子水平检测胃癌的发生发展将为其早期诊断提供重要的帮助。

1胃癌的分子机制

1.1PI3K/AKT通路磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)通路是重要的胞内信号转导通路，参与细胞增殖、转化、凋亡及肿瘤发生发展的一系列过程，是经典的多种肿瘤相关信号通路之一。PI3K结构包括一个催化亚基以及一个调节亚基，具备激酶活性，其底物由于两个亚基的不同而有所差异。AKT由激酶区、调节区及尾端三部分构成，其中激酶区可结合于三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)，调节区则发挥了丝/苏氨酸磷酸化的功能。

PI3K/AKT通路的激活方式主要有两种：一种是与生长因子受体或其他包括有磷酸化酪氨酸残基的连接蛋白结合，引发构象改变而激活；另一种是由ras直接结合PI3K的催化亚基使其激活[5]。活化后的PI3K催化产生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate, PIP3)，可以对包含有普列克底物蛋白同源结构域(pleckstrin homolgy domain)的AKT蛋白进行直接的磷酸化。除直接磷酸化的作用，PIP3还可激活同样具备PH结构域的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(phosphoinositide dependent kinase, PDK)，其中PDK1可以磷酸化AKT 308位的苏氨酸，PDK2则磷酸化473位的丝氨酸，只有两个位点均被磷酸化后AKT的活性可以得到充分的释放[6]。活化的AKT可经由多种下游因子的磷酸化发挥调节细胞功能，促进胃癌细胞增殖，抑制其凋亡，促进肿瘤血管生成，促进胃癌对放化疗耐药性。

活化的AKT通过下游多种途径产生了一系列的肿瘤相关效应。在促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡方面主要包含下列机制：①抑制凋亡相关蛋白caspase家族中重要因子caspase-3及caspase-9，通过磷酸化其196位丝氨酸位点阻止其活化并产生细胞凋亡级联反应。②抑制凋亡相关基因Bcl-2，AKT通过磷酸化Bcl-2家族成员BAD，使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合致起始凋亡；AKT还可以磷酸化P53结合蛋白MDM2(mouse double minute 2 homolog)影响P53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与P53结合, 通过增加P53蛋白的降解而影响细胞存活。③AKT还可通过磷酸化结节性硬化复合物1/2(tuberous sclerosis complex, TSC1/2)，解除TSC1/2对富集于脑Ras同系物(Ras homology enriched in brain, Rheb)的负调控，进而使得Rheb富集哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)，激活mTOR。④AKT可磷酸化Forkhead家族基因FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用。

在肿瘤的侵袭转移方面则包含有以下机制：①ATK可以激活核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)相关途径，通过激活可以降解NF-κB抑制剂(inhibitor of NF-κB, IκB)的IκB激酶(IκB kinase, IκK)，造成了IκB的降解，从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位，激活靶基因增加肿瘤细胞的运动能力。②mTOR下游蛋白也有促进细胞侵袭转移能力的作用。③PI3K/AKT还参与了基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的激活，使细胞外基质降解，促进肿瘤细胞的转移和侵袭[7]。④PI3K/AKT途径可以上调低氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)表达，进而启动血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，促进肿瘤新生血管的形成。

PI3K/AKT途径参与了包括胃癌在内的多种肿瘤的发生发展过程。PI3KCA是编码PI3K催化亚基p110α的基因，在多项针对胃癌的外显子测序研究中发现，该基因的突变率达到5%以上[8]。这种突变可以导致PI3K甚至在没有生长因子受体参与的情况下被激活并可产生致胃癌活性，这项结果在体内及体外实验中均得到了验证[9]。在进展期胃癌中，PI3KCA的表达明显升高而且通常预示较差的预后[10]。

基于PI3K/AKT通路在胃癌发生发展中起到的重要作用，针对该通路中重要核心因子的靶向治疗研究目前也获得了一定的成果，其中，有一些已经进入了临床试验阶段。以AKT为靶点的胃癌治疗中，MK2206已经进入Ⅱ期临床试验，服药患者中位无进展生存期为1.8月，中位生存时间为5.1个月，副作用发生率小于1%[11]。考虑到PI3K/AKT通路是造成曲妥珠单抗耐药的重要机制，因此，MK2206与曲妥珠单抗的联合应用以降低耐药率的研究也进入临床试验，结果显示联合用药可以被患者耐受，胃癌患者可以获得最长5个月的稳定期[12]。除了对靶向治疗药的增敏作用外，MK2206还可以增加传统化疗药物的作用，紫杉醇或铂类药物在联合应用MK2206后，磷酸化AKT明显减少，而多种胃癌细胞的增殖也明显受到更强的抑制作用[13]。LY294002是最早发现的PI3K抑制剂，其对胃癌的治疗作用也有大量的报道。LY294002已明确具备促胃癌细胞凋亡的作用，可能机制为：抑制凋亡分子Bcl-2家族成员Mcl-2以及Bad蛋白的磷酸化，通过Fas介导途径引发凋亡[14]；上调P53的表达，引发线粒体膜的崩解从而达到促进凋亡作用[15]；激活死亡受体途径，通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)[16]引发凋亡；同时线粒体途径及caspase途径也参与了LY294002诱导的凋亡过程。还有研究者发现IκB/IKK途径也参与到了这一过程中，NF-κB的激活因LY294002对PI3K/AKT通路的抑制而降低，引发了细胞凋亡。除诱导凋亡作用外[17]，LY294002还有抑制肿瘤转移及血管生成的作用。实验证明给予LY294002后，HIF-1α被灭活，VEGF的产生相应减少，相应的血管生成作用也受到抑制[18]。

综上可以看出，作为胃癌发病分子机制中的重要通路，PI3K/AKT参与了胃癌发生发展中的多种事件，也是整个信号转导途径中的核心部分之一，以该途径重要因子作为胃癌诊断与治疗的靶点有着理想的前景。

1.2MAPK通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)是一种胞内的丝/苏氨酸蛋白激酶。MAPK激活途径非常保守，在受到胞内胞外刺激之后，通过三级激酶级联方式激活：依照MAPK激酶激酶(MAPKK kinases, MAPKKK)-MAPKK(MAPK kinases, MAPKK)-MAPK的顺序连续磷酸化。苏氨酸以及酪氨酸位点均被磷酸化的MAPK是具备活性的形式，可以从胞质内进入细胞核，激活下游靶基因，产生各种肿瘤生物学功能；苏氨酸以及酪氨酸位点一旦去磷酸化，MAPK也会失活为非活化形式，失去其活性[19]。

MAPKKK、MAPKK、MAPK均由多个并行亚族构成。MAPKKK亚族主要包括有4个：①raf亚族研究最为透彻，包括有A-raf、B-raf、raf1；②MAP/ERK激酶激酶(MAP/ERK Kinase-Kinase-1, MEKK)亚族，包括MEKK1、MEKK2、MEKK3、MEKK4、MEKK5；③凋亡信号调控蛋白1(apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1)及肿瘤进程基因座-2(tumor progression locus, Tpl-2)；④与前3个有所不同，主要包括有哺乳动物不育系20样激酶1(mammalian sterile 20-like kinase 1, MST1)、小脯氨酸富集激酶(small proline-rich kinase)、MAPK上游激酶(MAPK upstream kinase, MUK)、TGF-β活化激酶(TGF-beta activated kinase 1, TAK1)等。MAPKK亚族相对简单，有两大类：丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAP kinase kinase, MKK)亚族及MAPK/ERK激酶(MAPK/ERK kinase, MEK)亚族，前者包括MKK3、MKK4、MKK6、MKK7，后者包括MEK1、MEK2、MEK5。MAPK亚族与MAPK通路功能密切相关，包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinas, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、P38等亚族，其中ERK5与ERK1、ERK2、ERK3、ERK4不同，本身单独构成一个亚族。ERK1/2调节细胞增殖、分化和减数分裂。这两种形式的MAPK完全符合MAPK的完整激活过程，即上游因子通过细胞表面酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活Ras，进而募集Raf至细胞膜，引发MEK1/2的磷酸化，进而激活ERK1/2。活化的ERK1/2进而可以激活靶基因的转录。MAPKKK可通过多种MKK引发JNK的活化，继而导致特定基因转录活性的增强。P38可被多种MAPKKK激活或调节，这种多因素参与模式使线性激活模型中变量增多，为靶向治疗带来难度。

MAPK通路介导了一系列的肿瘤生物学功能，包括细胞增殖、分化、凋亡抑制、血管生成、肿瘤侵袭转移等。通路中的多种激酶的表达异常在胃癌中都可以被检测到，包括Ras、Raf、Mek69。Ras基因隶属于一个常见的癌基因家族，可以激活包括经典MAPK通路在内多条信号途径，分为H-、K-、N-3个亚型，其中KRAS及下游BRAF在绝大多数的胃癌发生突变[20]。而作为MAPK重要亚型的ERK1/2，充当了MAPK途径中重要的最终效应因子之一，也在胃癌中出现更多的活化形式分子[21]。而作为MAPK途径下调因子Ras相关结构域家族(ras-association domain family, RASSF)成员RASSF1A、RASSF2，其基因表达在包括胃癌的多种肿瘤中为沉默状态，这是由该基因启动子的过甲基化介导的[22]。RASSF成员，尤其RASSF1A具有Ras相关区域，可以因启动子的甲基化而失活进而激活MAPK途径，并因此阻止胃癌细胞凋亡、诱导胃癌发生[23]。

MAPK具有调节细胞生长、生存、分化的生物学活性，亦参与了细胞周期的调控。实验证实抑制该通路可以减少细胞增殖，并使细胞周期停滞于G1期而不进入S期，同时抑制Cyclin D1的表达；相反，该通路的过度活化可以导致细胞有丝分裂加速，细胞增殖[24]。作为该通路靶基因的NF-κB以及进一步诱导产生的Bcl-2、Bcl-xL，它们均具有抗凋亡特性成为癌基因。因此，Ras/ERK在被诱导激活后具有抑制细胞凋亡的作用[25]。该通路促进肿瘤侵袭转移的作用主要通过以下两方面实现：激活NF-κB以及最终激活MMP-9、MMP-2引发细胞外基质的降解[26]；下调转移抑制分子或增加肌球蛋白轻链激酶活性来加强细胞的运动能力及粘附功能，促进细胞本身的迁移[27-28]。尽管MAPK也是胃癌发生发展中的重要通路之一，但由于MAPK通路的复杂性，针对该通路的靶向药物没能像PI3K/AKT通路药物那样获得较大的进展，真正进入临床试验的药物也相对少见。索拉菲尼是一种广谱的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制包括Raf在内的多种酪氨酸激酶活性因子，抑制MAPK通路与VEGFR功能是其主要作用机制。目前该药已成功应用于肝癌、肾癌、甲状腺癌的临床治疗中，对胃癌也进入了临床试验阶段。使用索拉菲尼联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的试验中，有2.5%的患者获得了完全缓解，47%进入疾病稳定期，中位无进展生存时间3个月，总生存时间6.5个月[29]。

1.3表皮生长因子受体家族人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族也称ErbB家族，属于酪氨酸激酶I型受体家族，成员包括HER1、HER2、HER3、HER4四种同源受体，其中HER1又称表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)。ErbB基因定位于7号染色体，全长包括28个外显子，编码蛋白为跨膜蛋白，含有胞外段、跨膜段与胞内段3个区域。目前研究最多、 应用最为广泛的是HER1/EGFR以及HER2/ErbB2。

1.3.1HER1/EGFREGFR广泛分布于各种上皮细胞的细胞膜上。目前发现的EGFR配体有表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、双调蛋白、结合肝素的EGF、β-cellulin等。EGFR活化过程依次为：配体与EGFR结合形成二聚体，酪氨酸激酶区激活，结合ATP分子使受体酪氨酸残基磷酸化，识别SH2蛋白的底物酶，将信号传入细胞内。其激活的下游通路主要有MAPK通路、PI3K/AKT通路、磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ, PLC-γ)通路、Janus激酶(Janus kinase, JAK)/信号传导及转录活化因子(Signal transducer and activator of transcription, STAT)通路。EGFR不仅表达于表皮细胞，也表达于部分基质细胞及神经胶质细胞、平滑肌细胞。通过其激活的多条下游通路，在调节细胞生长和组织修复中起十分重要的作用，引发的细胞效应包括细胞增殖、迁移、粘附等多个环节。机体肿瘤的发生发展过程多与EGFR介导的功能相关，而且EGFR也被发现高表达于肿瘤组织细胞，促进了肿瘤细胞的增殖、肿瘤的侵袭、转移及血管形成。

EGFR在胃癌组织中高表达，而在非癌的胃黏膜组织中几乎检测不到。EGFR表达与胃癌患者的预后以及部分临床病理特征相关。有报道称EGFR高表达与年龄、分化程度、分级相关，其表达水平可能是独立的预后不良因素[30]。也有研究支持EGFR表达与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床TNM分期相关，并可能通过VEGF促进肿瘤的血管生成[31]。一项EGFR与多肿瘤相关关系的研究提出，EGFR表达水平与肿瘤患者预后相关，尤其是在头颈部、卵巢、膀胱以及食管肿瘤中，对于胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌及结直肠癌EGFR的高表达往往提示疾病的不良预后，但对于非小细胞肺癌EGFR表达与预后相关性不明显[32]。尽管并非所有的研究都能达到一致的观点，但绝大多数研究者都支持EGFR是明确的胃癌标记物，并有评估胃癌预后的作用。

EGFR是多条肿瘤通路的共有上游结点因子，其在胃癌组织中也有着明确的高表达现象，因此有大量研究者投入针对EGFR的靶向药物开发。EGFR抑制剂主要分为两类：一类是EGFR胞外区竞争性抑制剂，代表药物为抗EGFR单克隆抗体；一类是小分子的激酶活性抑制剂，被摄入细胞内后针对EGFR胞内段的酪氨酸激酶区，抑制EGFR的活化。第一类药物中的代表是西妥昔单抗，为人源化鼠抗EGFR单克隆抗体，通过与EGFR胞外段的亲和作用竞争性抑制EGFR天然配体与其的结合，抑制下游通路的激活，达到诱导肿瘤细胞凋亡、控制肿瘤的浸润转移进程的作用。该药目前已获准上市，用于结直肠癌、鼻咽癌及非小细胞的治疗，对于胃癌的治疗目前也已进入临床试验阶段，并在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中获得了良好的疗效[33]。使用奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗胃癌过程中，38例患者中有50%获得了部分缓解，疾病进展时间为5.5个月，总生存期为9.9个月[34]。尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，临床用于EGFR阳性的晚期鼻咽癌治疗。在诊断胃癌治疗的 Ⅱ 期临床试验中，33.3%的进展期胃癌患者获得部分缓解，中位无进展生存期为118 d，中位总生存时间为358 d，较无治疗组有所延长[35]。马妥珠单抗也是人源化抗EGFR抗体，获批用于晚期结直肠癌治疗，对于胃癌治疗也进入了Ⅱ期临床试验阶段[36]。帕尼单抗作为结直肠癌获批药物，目前已进入针对胃癌的Ⅲ期临床实验[37]。在抗体类药物的开发获得进展的同时，小分子酪氨酸激酶抑制剂也在临床中得到了较为成熟的研究。该类药物不具备抗体类药物特殊的靶向性，因此可针对包括EGFR、HER2在内的多种表皮生长因子受体，通过抑制其活化区域阻断下游通路的转导。拉帕替尼是EGFR与HER2的共同不可逆性抑制剂，是该类药物中相对获批较早用于临床晚期乳腺癌治疗的药物，在胃癌的临床前期试验中可以与传统化疗药起到协同作用，目前已进入Ⅱ期临床试验，但有一项试验提供的客观缓解率仅12%[38]。阿法替尼是HER家族共同抑制剂，2013年获批用于晚期肺癌的治疗，但对胃癌的临床疗效尚待评估[39]。还有另一种全HER家族抑制剂Poziotinib，目前在胃癌中的研究也进入Ⅱ期临床试验阶段。尽管目前针对EGFR的靶向药物种类繁多，临床应用也比较成熟，但真正获批用于胃癌临床治疗的仍然空缺，还有待进一步探索。

1.3.2HER2/ErbB2HER2基因定位于17号染色体，其编码蛋白位于细胞膜上，结构与EGFR相似，其胞内段同样具有酪氨酸激酶蛋白活性。但与HER家族其他成员不同，HER2目前尚未发现天然配体，因此是该家族唯一的“孤儿受体”。HER2在正常情况下处于非激活状态，但在受到体内外某些因素刺激的情况下，可以通过胞外段进行自身或与其他HER家族成员的异源性二聚体化，使酪氨酸激酶区激活，将信号传入细胞内。HER2激活后参与了多条信号通路的激活，促进肿瘤形成，主要包括：PI3K/AKT、MAPK通路，还可以激活NF-κB、MMPs、VEGF等达到抑制细胞凋亡及加速细胞周期进程、降低宿主对肿瘤细胞免疫力、诱导肿瘤血管形成和生长、改变组织结构，使肿瘤细胞发生移位， 促进肿瘤细胞浸润和(或)转移的作用。

目前大量的研究发现，在多种恶性肿瘤中存在HER2的过度表达，并且与不良的预后相关。HER2基因扩增和蛋白过表达最早在乳腺癌中发现，这部分患者病理组织分化差，病情进展迅速，预后差。因此作为乳腺癌不良预后的标志之一。除乳腺癌之外，HER2在卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等肿瘤中也均有不同程度的表达。胃癌中HER2蛋白的过表达率为10%～20%，通过FISH检测HER2基因扩增率则大约为10%[40]。一项比较早的研究发现，在260胃癌标本中，31例可检测出HER2的高表达，这种表达与淋巴结转移、淋巴管浸润和肿瘤侵犯深度有关，而且HER2阳性是胃癌预后的独立因素[41]。近年来的HER2研究多采用免疫组化与FISH法从蛋白及基因扩增两个方面进行评估，阳性率一般在10%～20%。有研究者使用这两种方法检测1 527例肿瘤标本中HER2的表达，阳性率为22%，其中肠型胃癌的过表达率明显高于弥散型胃癌[42]。

同EGFR一致，针对HER2的靶向治疗同样分为单克隆抗体及小分子的激酶活性抑制剂。因HER2酪氨酸激酶活性区域与EGFR相似，因此小分子的激酶活性抑制剂多为针对多种HER分子的广谱药物，进入临床试验的HER2激酶活性抑制剂在EGFR部分大多也已介绍。抗体类药物中，研究最为充分的应属曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是抗HER2人源化单克隆抗体，主要通过与HER2的结合抑制其二聚体的形成，从而拮抗HER2下游信号转导通路以达到抑制肿瘤的作用，目前广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗。在针对胃癌治疗的临床前期试验中，该药能明显抑制HER2高表达胃癌细胞在裸鼠移植瘤模型体内的生长，也能改善HER2中等表达胃癌细胞构建模型中腹膜转移裸鼠的生存率，但却不能抑制HER2低表达胃癌细胞在裸鼠体内的生长及转移[43]。在最早的Ⅲ期临床试验中，曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存，使患者的总生存时间达到13.8个月，其中HER2高水平表达者更能得到明显获益，生存期达到16.0个月；疾病缓解率从34.5%提高至47.3%，而且相对于对照组，曲妥珠单抗应用组并未出现明显的不良反应升高的趋势，也未出现预期外的不良事件，证明了该药的临床应用前景[44]。但真正实现这一目的还需更多的临床试验及循证医学依据。此外， MM-11、PF-00299804等单克隆抗体药物已进入Ⅱ期临床试验阶段，但不同于曲妥珠单抗，其余的抗体类药物也多具备HER家族广谱作用，还可靶向作用于HER1、HER3等。

1.4肿瘤新生血管相关因子有人提出一种假说：肿瘤的生长大致可分为血管前期和血管形成期两个阶段。如果没有新生血管提供肿瘤细胞代谢所需的营养物质，通过弥散作用供给肿瘤细胞的营养成分不足以满足肿瘤细胞的基本代谢要求，肿瘤生长的体积不会超过2～3 mm3。新生血管的形成使肿瘤的血供由弥散获取的方式转为灌注获取，肿瘤细胞的生长也呈指数方式进行 并最终达到难以控制的体积。除了对肿瘤本身的营养作用，新生血管也是肿瘤细胞侵袭转移的重要途径，肿瘤的血行转移往往与新生血管数量呈正性关系。微血管密度(micro-vessel density, MVD)是常用肿瘤新生血管评价的指标。在胃癌发生发展过程中，新生血管的形成同样起到重要的作用，其水平也与疾病的预后密切相关。

VEGF家族有7个成员，分别为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子1/2(placental growth factor 1/2, PGF1/2)，由不同基因编码。VEGFR家族有5种，分别为VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、神经纤毛蛋白1/2(neuropilin1/2, NPL1/2)。配体和受体并不存在严格的一一对应关系，一个配体可以与多个受体结合，一个受体也可以接纳不同种的配体。VEGF是已知细胞因子中对肿瘤血管生成影响最强者，其中又以VEGF-A为最主要的血管生成因子，其与VEGFR2结合后作用主要归纳为：增加血管通透性；促进血管内皮细胞分裂增殖，抑制凋亡；诱导蛋白酶降解细胞外基质，改变细胞骨架和胞间连接，促进细胞迁移。但与VEGFR1结合时促进血管生成作用明显减弱，NPL1则只起到辅助受体的作用，用于增加受体配体亲和力。VEGF-B主要与VEGFR1结合，功能目前尚无定论。VEGF-C与VEGF-D受体主要为VEGFR3，参与淋巴管的形成及肿瘤的淋巴转移。其余的VEGF分子可能也参与到了不同部位的血管形成。VEGF还可以动员VEGFR阳性细胞从骨髓中转移至肿瘤部位，通过分泌多种细胞因子调节血管生成和基质重建。

在对早癌及进展期胃癌患者的研究发现，VEGF阳性者肿瘤体积较阴性者大，浸润程度深，转移程度高，临床分期晚，生存期短，而且 VEGF表达水平是胃癌患者预后及肝转移的独立危险因素[45]。还有人指出，VEGF不仅在肿瘤局部，在外周血中也有高表达现象，并与胃癌组织中血管生成水平、淋巴结转移水平密切相关，是评估胃癌患者肿瘤分期的敏感指标[46-47]。VEGF血管生成作用的主要介导受体VEGFR2，与胃癌进展程度、远处转移及新生血管数量相关[48]。淋巴转移是胃癌转移的重要途径，目前认为VEGF-C是最重要的促淋巴管形成因子，由VEGF-C与VEGFR3结合所诱导的淋巴管形成，对胃癌细胞的淋巴转移起着直接的促进作用。研究发现，VEGF-C主要在胃癌细胞表达，VEGFR3则在淋巴管内皮细胞表达,两者的表达有显著的相关性，肿瘤组织基质中VEGFR3表达阳性的淋巴管数目直接与胃癌的淋巴转移程度相关。

同HER家族靶向药物相似，VEGF/VEGFR家族成员靶向药物也分为单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂。单克隆抗体中，贝伐单抗是第一个获批的用于抑制肿瘤血管形成的药物，用于治疗转移性结直肠癌，对于胃癌的治疗也进入Ⅲ期临床试验[49]。另外一个合成的IgG分子Aflibercept也可通过与VEGF的结合阻断VEGF下游功能。该类药物中最值得说明的是雷莫芦单抗，这是针对VEGFR2的人源性单克隆抗体，该药从众多仍停留于临床试验的药物中脱颖而出，在2014年获批上市治疗胃及胃食管连接部腺癌，为目前尚属贫乏的胃癌靶向治疗市场做出了贡献。酪氨酸激酶性药物种类相对繁多，且多为多受体广谱药物，除之前提到的索拉菲尼之外，还有Dovitinib、Lucitanib、Axitinib等进入临床试验。它们不仅可以针对VEGFR，还可以靶向抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)和(或)血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)。同时，也有仅针对VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂，如Brivanib、Pazopanib、Apatinib进入不同阶段的临床研究。这种针对血管生成的靶向治疗，可以延缓胃癌晚期患者疾病进程，获得更多的生存时间。

1.5MET通路间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)癌基因编码大小约170 ku前体蛋白，翻译后经修饰成为分子质量约190 ku成熟受体型蛋白，位于细胞膜上，包括细胞外信号区域、跨膜区域以及细胞内功能区域3个部分。蛋白含有与Src酪氨酸激酶家族高度相似的功能结构，可能与其他受体型蛋白酪氨酸激酶有着类似的信号传导通路。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)可与其特异性结合，促使受体蛋白酪氨酸残基磷酸化，激活细胞HGF/Met信号通路。因此，MET也称肝细胞生长因子受体。HGF/Met信号激活后可以产生多种生物学效应，如细胞增殖、转化、凋亡抑制、移动及转移、血管生成等，这可以通过MAPK途径或其他因子间接激活效应因子实现。

文献报道，胃腺癌中MET阳性率为20%～70%。在消化道肿瘤中，MET基因扩增多见于胃癌[50]，这种扩增及蛋白的高表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移以及TNM分期相关[51]。此外，MET在AFP阳性的胃癌患者中表达水平高于AFP阴性者，提示MET也与胃癌肝转移相关[52]。因此，MET的表达不仅可以作为胃癌的肿瘤标记物，还可以评估胃癌患者的预后情况。

MET的靶向药物同样分为单克隆抗体及小分子抑制剂两大类。前者包括已进入Ⅲ期临床试验的Rilotumumab、Onartuzumab，但由于试验中未发现明显的患者获益，临床试验目前已经终止。另外还有LY2875358等抗体类药物。但不可否认的是，由于Rilotumumab及Onartuzumab在Ⅲ期临床试验中不理想，有人对该类药物的应用提出了疑问。小分子抑制剂目前多处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验中，包括Foretinib(MET及VEGFR)抑制剂、AMG337及INC280等，就目前研究成果来看，该类药物依然有一定的前景。MET靶向药物与其他靶点药物不同的是，该类药物多以胃及胃食管交界实体肿瘤为首选研究对象，证明了MET对于胃癌仍然有较高的研究价值。

1.6其他相关因子除上述经典通路及靶向药物研究较多的细胞因子外，还有许多其他的细胞因子也参与了胃癌的发生发展过程，如一些炎症相关因子在其中也起到了重要的作用。①环氧合酶-2(cyclooxygenase, COX-2)可通过MAPK、NF-κB、VEGF、P53、MMP、E-cadherin等途径抑制胃癌细胞凋亡，促进胃癌细胞增殖，促进血管及淋巴管的形成并增强肿瘤侵袭转移能力。②白介素(interleukin, IL)家族中IL-1、IL-6、IL-8、IL-11等都在胃癌中表达明显升高，IL-1的基因多态性与胃癌易感性相关，IL-6、IL-11同属于IL-6家族，可以激活以JAK/STAT通路为主的多条信号通路，包括MAPK、PI3K/AKT通路，借以调控细胞增殖、凋亡、分化，促进肿瘤迁徙转移及新生血管的形成[53-54]，IL-8则可以通过VEGF途径促进胃癌的转移及血管形成。③STAT磷酸化后可以形成其活性形式，在胃癌中的表达量是正常黏膜的10倍以上[55]，其表达水平在不同肿瘤分期中有区别，证明与局部浸润、淋巴结转移与远处转移相关，影响预后情况[56]。STAT3通过survivin及PI3K/AKT途径改变细胞凋亡水平[57]，还可以通过VEGF促进血管生成[58]。④NF-κB通常与IκB结合为无活性形式，经PI3K/AKT、MAPK等途径刺激激活后可进入细胞核内，影响下游癌基因的表达，包括通过Bcl-XL、caspase改变胃癌细胞凋亡情况，也可激活MMP、E-cadherin 促进胃癌的转移，还可通过激活HIF-1α上调VEGF促进血管形成。此外，还可以上调其他胃癌相关因子如IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)。目前，也有报道用这些炎症相关因子进行胃癌的靶向治疗。塞来昔布是选择性COX-2抑制剂，是临床应用成熟的止痛抗炎药物，在Ⅱ期临床试验中，使用该药物合并化疗治疗胃食管交界肿瘤患者获益明显[59]。硼替佐米作为首批上市的蛋白酶体抑制剂，以阻断NF-κB通路为主目前用于多发性骨髓瘤的治疗，但在针对转移性胃癌的Ⅱ期临床试验中，16例无法经手术治疗的胃癌患者经单药治疗后，仅有1例病情趋于稳定[60]。STAT3抑制剂OPB-31121对胃癌及结肠癌的治疗目前也处于Ⅰ期临床试验中，18例胃肠道恶性肿瘤患者中8例获得了疾病稳定状态[61]。

细胞粘附分子参与细胞-细胞及细胞-基质相互作用，在肿瘤中表达与正常组织区别较大，可能是肿瘤发生浸润、转移的基础。许多粘附分子如整合素、CD44等都高表达于胃癌细胞，并参与了胃癌侵袭转移、血管生成过程以及细胞凋亡和增殖等。但目前针对粘附分子的胃癌靶向治疗多局限于临床前期试验，尚未获得更深入的进展。

1.7microRNA值得提出的是，近年来非编码RNA与肿瘤的关系成为了研究的热点，其中microRNA与非编码长链RNA都参与了胃癌的发生发展过程，其中又以前者的研究更为充分。microRNA简称miRNA，是高度保守的小分子单链RNA，通过和靶基因mRNA的碱基配对引导其降解或阻碍其翻译来调控靶基因的表达。目前发现与胃癌相关的miRNA包括有miR-21、miR-21、miR-29、miR-106、miR-let7a、miR-148、miR-622等，通过miRNA芯片在胃癌中检测上调及下调的miRNA更是种类繁多。有的被验证可作为评估胃癌预后的肿瘤标志物，如miR-21、miR-10b、miR-223、miR-338、miR-let7a等[62]，有的可作为淋巴结转移的评价指标，如miR-212、miR-195[63]。

一些验证性的研究为部分miRNA提供了可能的机制。如miR-622可通过抑制生长抑制因子1(inhibitor of growth family member 1, ING1)消除其对细胞生长的抑制作用，促进肿瘤发生[64]；miRNA-148则通过调节蛋白交互网络，降低肿瘤细胞的增殖及转位，上调miRNA-148可降低肿瘤细胞生长、粘附、侵袭及迁移[65]；miR-let7家族可抑制高迁移率蛋白A2(high mobility group A2 protein)增加胃癌的侵袭转移能力[66]；miR-106家族中，miR-106b-25可通过抑制p21促进肿瘤形成，还可以通过TGF-β干扰正常的细胞周期阻滞及细胞凋亡，导致肿瘤细胞的形成[67]。本课题组曾就miR-106a与胃癌的关系作以研究，发现其表达与胃癌的侵袭转移密切相关，抑制miR-106a可以降低胃癌细胞的增殖、侵袭及迁移能力，这个过程可能是由基质金属蛋白酶组织抑制剂2(inhibitor of matrix metalloproteinases 2, TIMP2)介导的[68]。

与蛋白-蛋白相互作用的复杂情况不同，核酸之间的相互作用更为直接和直观，易于设计，使用人工设计miRNA实现目的基因的沉默是实验中的常用技术。再结合miRNA在胃癌中的研究基础，针对miRNA的靶向治疗也有了相应的进展，但目前仍多停留在临床前期试验。应用人工设计的miRNA使胃癌细胞中的PRL3基因沉默后，其蛋白表达显著减少，借此胃癌细胞的侵袭转移能力也相应降低，改善了移植瘤模型中胃癌的转移情况[69]。尽管基因的沉默已经是成熟技术，但目前核酸类药物在临床中仍不如蛋白及其他小分子药物成熟，还需要更好的设计及更多的实践基础。

2胃癌的分子靶向诊断

胃癌的发病机制目前已经有了广泛、系统、深入的研究，也出现了大量的肿瘤标志物，也有部分已经成功运用于靶向治疗，这就为胃癌的靶向诊断提供了理论基础。胃癌的发生发展是一个慢性长期的过程，从癌前疾病包括慢性萎缩性胃炎，发展成为病理性癌前改变包括肠型化生、不典型增生，最后演化为胃癌需要数年甚至数十年的过程[70]。但即有如此漫长的过程，真正能实现早期诊断的患者仍只是少部分。为实现这一目的，临床医生亟需有效的筛查方法。现在胃癌的诊断主要依靠内镜、消化道造影，以及一些血清标记物检测。然而目前仍缺乏具备高灵敏度及高特异性的胃癌血清标记物，而消化道造影不能实现实时病理定位，对早期肿瘤诊断价值有限。内镜以其直视特点及实时活检可行性成为最重要的检查手段。特别是近年来迅速发展起来的放大、色素与电子染色技术，极大地提高了早期胃癌的诊断率。但其关键，仍然依靠检查者以肉眼初步判断，这就要求检查者在对相关的癌前病变及早期癌灶的形态学观察方面有大量的经验基础。而且活检组织形态的多样性以及活检部位随机性可能造成一定的漏检、错检。现如今，随着疾病相关分子机制研究的成熟以及各种影像技术的发展，出现了基于疾病特异性分子水平的显像技术。所谓分子影像学，是运用影像学相关手段，显示组织乃至细胞及亚细胞水平的特定分子，反映分子水平的变化，在影像方面对相关分子的生物学行为进行定性和定量研究[71]。其实现手段主要是通过寻找疾病特异性分子的配体，耦联各种检测基团，包括同位素、荧光素、顺磁性物质和声学对比剂等形成分子探针，应用核医学、光学、磁共振、超声等显像手段诊断疾病[72]。

2.1分子诊断技术

2.1.1闪烁扫描法现有的闪烁扫描法主要包括正电子发射体层摄影(position emission tomography, PET)，以及单光子发生体层摄影(single photon emission computed tomography, SPECT)，以同位素作为显像剂[73]。该方法具有很高的敏感性，可检测到皮摩尔，甚至以下级别的探针浓聚，也可以实现大范围三维扫描，因而成为临床使用最为广泛的分子影像技术方法之一[74]。闪烁扫描成像应用包括示踪药物生物学分布，监测治疗反应及评估生理上的应答。使用此类扫描方式，仅使用痕量显影剂可行全身显像。使用PET显像可以检测细胞摄糖水平，判断高代谢细胞，进而推测肿瘤的代谢活性，良恶定性，以及转移灶的判断[75]。这种方法已应用于胃癌的诊断，其敏感性远远高于传统形态学检查，而且在判断淋巴及远处转移的方面具备明显的优势，尽管不能实现内镜的实时活检功能达到确诊，但可以实现肿瘤分期以及预后推测，为治疗方案的制定提供证据[76]。

2.1.2光学显像光学显像中，内镜作为最常用的胃癌传统筛查手法，有着自身独有的优势。近年来，随着内镜技术的长足发展，使用内镜进行分子影像诊断也已经成为可能。内镜为实时动态显像，因而相较其他影像技术具备更高的时间分辨力；其放大特性则提供了更好空间分辨力，甚至可以实现亚细胞水平成像[77]。内镜使用造影剂多为荧光素，其敏感波长范围广泛，可以使用多种探针行多光谱成像，相对闪烁扫描法，内镜检查更加便携经济，最重要的是避免了辐射，因而可以使用合适剂量达到最理想的信噪比，同时实现重复检查，扩大了被检查者范围[72]。荧光标记的探针特异性结合于病变组织之后，病变的区域可以直接被显影，进而为活检部位提供了指导，提高了活检的成功率，甚至可以协助判断疾病的分期预后以及治疗方案的选择[78]。这项技术虽尚未广泛应用于临床，但在活体动物内镜模拟实验中，甚至对病人的临床试验中取得了成功[79-80]。除内镜之外，生物发光、共聚焦显微镜检、双光子显微术以及荧光分子体层摄影也可以用于分子光学成像技术[81]。

2.1.3磁共振磁共振在消化道肿瘤诊断中并不是首选检查，但其相对闪烁扫描成像磁共振没有放射性损害，其微米级别的空间分辨力可以更精细的反映解剖结构及分子生物学行为；相对内镜检查，磁共振在消化道局部无法提供更细致的影像呈现以及实时活检功能，但其不受组织深度的限制，在判断局部肿瘤浸润深度，肿瘤淋巴结及全身转移情况有着明显的优势[82]。超磁性造影剂因体积微小，可以通过血流灌注分布到全身各个级别血管中并分布至网状内皮系统，从而达到全身所有的组织间隙里。这种探针高效的血管引流以及低效的淋巴引流可以定位、量化肿瘤大小，这种途径为原发肿瘤的诊断，转移灶的判断以及监测肿瘤治疗的应答提供了一种简单可行的方法。WANG等[83]使用超磁性纳米粒结合抗CD146单克隆抗体作为靶向分子探针，使用磁共振检测，成功实现了动物体内人胃癌移植瘤的成像。

2.1.4超声超声不像上述三种分子影像检查方法一样具备高度精细的空间分辨率，也没有闪烁扫描法及磁共振法的组织深度穿透力及三维重建能力，在消化道疾病的诊断中更缺乏内镜直观的成像功能及活检功能，而且所用造影剂灵敏度也相对较低，因而很少用于胃癌的分子影像诊断。尽管如此，超声却是最经济简便，且能兼顾时间分辨率和组织穿透力的检查，它具备内镜一样的实时成像功能，同时有一定的深部组织检查能力，并且在血管的检查上有其特有的优势，因而也在胃癌的多平台诊断中占有一席之地。有研究者使用VEGFR或整合素靶向微泡可以靶向检测肿瘤新生血管从而对肿瘤进行诊断[84-85]。

2.2分子探针分子影像的核心是能针对肿瘤标记物的各种分子探针。临床上可供使用的分子探针一般包括3个要素：可以产生信号被分子影像设备所检测到的基团，可以优化整个分子药代动力学的载体以及可以靶向结合检测目标的亲和配体。其中信号基团以及靶向配体又是整个分子探针的核心关键。一个可用于临床的探针特征应该包括以下几个方面：首先，病变组织特异性的摄取以及靶向的保留探针分子，同时对背景有很低的结合效应，实现高度的信噪比，使影像对比度尽可能最大化；此外，探针分子还需要在体内有高稳定性及完整性，同时还需要合适的清除时间和药代动力学特征，因而探针可以快速到达病变部位，稳定成像并维持足够时间供仪器检测，之后快速排出减少毒副反应；最后，探针应当低毒性、低免疫原性，易于制备，造价低廉且应用安全。随着分子影像技术的发展，显像基团中已有趋于应用成熟的。因此，寻找研制针对各种疾病的特异性配体就更成为分子影像技术发展的关键。现在已开发的配体主要包括抗体、改良抗体、多肽、适体以及一些其他小分子。此外一些新技术探针，例如基于纳米级别材料包括量子点、碳纳米管、多聚纳米粒等的特殊改造探针，以及一些体内激活探针等，都已被开发研究并已经展现出一定的应用前景。

在配体的开发过程中，选择合适的肿瘤标记物也决定了该探针在临床中的应用价值。因为靶向诊断提出的较靶向治疗晚，因此，尽管各种靶向治疗药物如抗体、小分子靶向药物已获得了一定临床上的成功，但实际中真正用于临床的靶向分子探针仍属稀缺。目前临床上成功应用的分子探针应属18F-脱氧葡萄糖(18F-fludeoxyglucose,18F-FDG)及18F-氟脱氧胸苷(18F-fluorothymidine,18F-FLT)，分别可以显示细胞的糖代谢及DNA合成水平，在胃癌的诊断中均可以发挥作用[76,86]。但实际上，这还并非严格意义中的靶向探针，无法像靶向治疗药物那样具有某种标志物或信号通路的特异性，因此目前的诊断还面临着高灵敏、低特异的特点。在诊断性肿瘤标记物的选择上，以癌组织与正常组织间的表达差异为首选原则，而非治疗性靶点需要考虑该标记物在胃癌发生发展机制中的作用，是否处于关键点位置。膜蛋白作为受体较分泌蛋白更具优势，使探针更易结合于癌细胞本身，而不会更多进入间质或循环系统，造成高的显像背景值。

目前，探针配体的获取分为天然存在及人工获取，前者多指各种受体的天然生物小分子、肽类或核酸配体，后者指利用不同的方式筛选、设计而获得的抗体、改良抗体、多肽或核酸配体。前者由于受肿瘤标记物受体种类限制，多不能使肿瘤敏感性及特异性发挥至比较高的位置，而后者因其高通量筛选及设计的特性，可以自由选择受体，但配体与受体的亲和力及特异性却有待后期大量的验证。还有，研究以各种高通量筛选法为主要方式，如噬菌体展示技术、指数式富集的配体系统进化技术等。筛选对象可以为蛋白、细胞、组织甚至活体。使用细胞组织或活体筛选可以更好的模拟实际检测环境，但多无法明确受体，需要后期复杂的验证一步步确认；使用蛋白、核酸筛选可以具体选择标志物，但在实际中对肿瘤组织细胞的检测能力还需进一步验证。本课题组曾使用粘附分子及胃癌干细胞相关标记物CD44及其可变型外显子编码区进行噬菌体展示肽的筛选，得到两个多肽配体，经荧光或生物素标记后发现可以在体外检测CD44或CD44v阳性的胃癌细胞及组织[87-88]。

实践中，针对胃癌的靶向诊断研究目前相对其发病机制及靶向治疗的研究仍然比较少，相对其他消化道肿瘤如结肠癌、食管癌研究也较薄弱。曾有研究团队使用EGFR抗体实现了内镜下靶向诊断结肠癌[89]，而另一项针对Barrett食管的内镜下靶向诊断研究目前已经进入临床试验阶段[90]。因此，胃癌的靶向诊断还有待今后更加深入的研究。

3结语及前景

胃癌的发病是一个相当复杂的病理过程，其中涉及了非常多的基因及分子信号通路，而随着相关研究的不断深入，可作为胃癌肿瘤标记物的分子也逐渐被人们所发现。尽管与胃癌相关的因子非常多，但真正在胃癌靶向治疗中发挥决定性作用的并不多，目前应用于临床比较多的包括多种生长因子受体家族、PI3K/AKT通路以及一些炎症相关因子等，这些靶点一般都是一条或数条通路中的关键点所在，同时表达位置易于实现靶向治疗。有了病因学及靶向治疗的研究基础，胃癌的靶向诊断也逐渐被提出，临床中内镜、闪烁扫描法、磁共振、超声均可用做诊断仪器，其相应显像剂的开发也趋于成熟。但与胃癌病因学及靶向治疗研究不匹配的是，用于胃癌靶向诊断的配体开发或应用现有配体做分子显像的研究仍然较少，这也为后续的研究者提供比较大的空间，为胃癌的分子特异性早期筛查做出贡献。

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(编辑邱芬)

收稿日期：2016-01-07修回日期：2016-04-20

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81172359, 81472747)

通讯作者：和水祥. E-mail: hesx123@126.com

中图分类号：R735.2

文献标志码：A

DOI:10.7652/jdyxb201604001

Advances in research on molecular mechanisms and target diagnosis of gastric cancer

HE Shui-xiang1, ZHANG Dan1, LU Shao-ying2

(1. Department of Gastroenterology, 2. Department of Vascular Surgery,the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

ABSTRACT:Multiple cellular factors and molecular signal pathways including PI3K/AKT pathway; MAPK pathway; growth factors and receptors like HER, VEGF/VEGFR and MET; inflammation-related factors like COX-2, NF-κB, STAT and interleukins, are involved in the occurrence and development of gastric cancer, these factors play a key role in apoptosis inhibition, proliferation promotion and cell cycle regulation of gastric cancer cells, as well as invasion, migration and angiogenesis of stomach malignancy. They are also expressed at a higher level in gastric cancer tissue compared with normal gastric mucosa and characterized as biomarkers, whose target therapies mostly have been in clinical trials. Based on these theoretical foundations, the research on molecular diagnosis of gastric cancer has made some progress.Instruments for target detection tend to be mature. However, the research of molecular probes is still in pre-clinical trials, which remains to be further developed.

KEY WORDS:gastric cancer; molecular mechanism; target therapy; target diagnosis

和水祥，西安交通大学第一附属医院主任医师、教授，医学博士，博士生导师，任消化内科主任。擅长各种肝病及肝癌的内科综合治疗；对食管、胃、肠疾病及消化系统其他疑难重症诊治经验丰富；熟悉消化内镜下的各种诊疗操作技术。研究方向为慢性肝病、消化道肿瘤的基础与临床。现为中华消化内镜学分会委员、中国医师协会消化医师分会委员、中国中西医结合学会循证医学专业委员会常委、《中华胃肠内镜电子杂志》、《西安交通大学学报(医学版)》等杂志编委。先后主持国家自然科学基金、国家科技支撑计划等10余项课题，主编、参编教材、专著10部，发表科研论文60余篇，其中SCI论文10余篇。获得省级科研成果奖5项；获得“王宽诚育才奖”、“教学卓越奖”和“教学名师”称号.

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81172359 and 81472747)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160608.0855.002.html(2016-06-08)