淋巴细胞总数水平对直肠癌根治术后患者的临床意义及长期预后的影响

蒋志强 韩广森 张健



•论著•

淋巴细胞总数水平对直肠癌根治术后患者的临床意义及长期预后的影响

蒋志强 韩广森 张健

【摘要】目的 本研究旨在探讨术前营养状态的指标之一，淋巴细胞总数水平，对接受根治手术的直肠癌患者的临床意义及其与预后的关系。方法 528例符合入组及排除标准的根治性直肠癌患者根据总淋巴细胞数目水平分为2组：低淋巴细胞总数组（淋巴细胞总数＜1.7×109/L）及正常淋巴细胞总数组（淋巴细胞总数≥1.7×109/L）。分析2组患者的临床病理特点及生存预后差异。结果 低淋巴细胞总数组的患者中老年患者多见，浸润型的比例亦显著高于正常组患者。低淋巴细胞总数组中，进展期的浸润深度分期、淋巴分期、远处转移分期、TNM分期以及Dukes分期比例明显高于对照组。低淋巴细胞组及正常组的患者5年生存率分别为30.3％及52.8％，差异具有显著的统计学意义。单因素及多因素回归分析结果均提示低淋巴细胞总数水平是独立预后不良因素之一。结论 低淋巴细胞总数水平是营养不良的指标之一，其提示着较差的直肠癌临床病理特点及总体预后。但营养支持对营养不良但需接受根治手术的直肠癌患者长期预后的影响尚有待大规模的临床验证。

【关键词】直肠肿瘤； 外科手术； 淋巴细胞总数； 预后

营养不良在消化系统恶性肿瘤患者中常见，甚至高达31.0％［1］，多由于术前长时间进食不足、胃纳不佳、肿瘤消耗、肿瘤合并症（如出血或肠梗阻）、机体代谢异常所致［2］，亦与肿瘤产生的各种细胞因子（如肿瘤坏死因子）导致的肌肉蛋白分解和脂肪动用有关。目前已了解，营养不良状态对肿瘤患者带来多种负面的短期影响，如增加手术风险，提高死亡率，增加术后并发症［3］，生活质量下降以及心理负担加重。然而营养不良状态与肿瘤患者，特别是直肠癌患者的长期预后，国内文献并不多见。淋巴细胞总数是最常用的评估营养不良状态的指标之一，本研究通过回顾性分析我科收治接受根治手术的直肠癌患者的淋巴细胞总数水平，探讨淋巴细胞总数水平作为营养不良的血清学指标之一，对直肠癌患者长期生存预后的影响。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2003年1月至2008年12月入住我科的直肠癌患者，患者纳入指标为：1）病理确诊为原发性肠腺癌；2）择期手术；3）肿瘤位于直肠或直乙交界处，肿瘤最低位置距肛门直径不超过12 cm；4）接受根治手术；5）有完整的术前外周血淋巴细胞总数水平的资料；6）完整的临床病理资料及随访资料。本组患者排除标准包括：1）接受姑息性切除、减状手术；2）结肠多源癌；3）复发性直肠癌患者；4）合并其他部位的恶性肿瘤；5）组织类型为鳞癌；6）随访期间失访。最终共入组528例接受根治手术的直肠癌患者。

二、研究方法

本组患者采用术前1周内采取外周静脉采血检测血清淋巴细胞总数，根据营养不良的标准，定义淋巴细胞总数低于1.7×109/L为低淋巴细胞总数组，血清白蛋白水平≥1.7×109/L为正常淋巴细胞总数组（以下简称正常组）。其中低淋巴细胞总数组共238例，占本研究总数的45.1％；正常组患者共有290例，占本研究总数的54.9％。

探讨淋巴细胞总数水平与本组直肠癌患者的临床病理特点（年龄、性别、肿瘤部位、手术方式、大体分型、组织分型、肿瘤浸润深度、淋巴转移、远处转移、TNM分期、Dukes分期）以及生存预后的关系。本研究的肿瘤部位按照直肠肿瘤最低处至肛门的距离分为2组：距离≤5 cm为低位组，＞5 cm为高位组。将高分化腺癌及中分化腺癌归为组织分化良好的组织类型，将低分化腺癌、未分化腺癌、印戒细胞癌、粘液腺癌归为组织分化差型肿瘤。肿瘤的浸润深度、淋巴转移、远处转移以及TNM分期参照第7版的UICC/AJCC直肠癌指南。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0（SPSS 19.0，Chicago，IL，USA）软件进行统计学分析。定量资料采用均数±标准差的形式表示，定性资料采用数值（百分比）的形式表示。定性资料的组间比较采用卡方检验或Fisher′s精确检验；采用Life table法了解生存率，采用Kaplan-Meier法制作生存曲线，采用Log-rank检验比较组间的生存差异，采用单因素及多因素Cox回归分析的方法了解影响本组患者总体预后的影响因素。定义P＜0.05为研究分析具有显著的统计学差异。

结 果

一、淋巴细胞总数与临床病理特点的关系

本研究的结果发现，低淋巴细胞组的直肠癌患者老年人的比例明显大于正常组的患者，分别为58.4％及49.3％，差异具有显著的统计学意义（P＜0.05）。然而淋巴细胞总数水平与性别、肿瘤部位以及直肠的术式方面并无明显的相关性（P＞0.05），具体资料详见表1。低淋巴细胞组与正常组在大体分型的分布上具有显著的统计学差异（P＜0.05），其中低淋巴细胞组的浸润型比例高达69.7％，明显高于正常组的58.6％。此外，组织分化较差的组织学类型较常见于低淋巴细胞组，分别为68.9％及31.0％，差异具有显著的统计意义（P＜0.05）。淋巴细胞的总数水平与T分期、N分期、M分期的分布均有显著的相关性（P＜0.05），低淋巴细胞总数的患者多处于进展期，其中低淋巴细胞组及正常组患者中TNM分期III期+ IV期的患者比例分别为48.3％及31.0％，Dukes分期C期和D期患者的比例分别为62.6％及45.1％，分布亦具有显著的统计学差异（P＜0.05）。各种资料详见表1。

二、淋巴细胞总数与生存预后的关系

（一）淋巴细胞总数与总体生存的关系

通过Kaplan-Meier法，研究发现低淋巴细胞总数水平的总体生存率明显低于淋巴细胞正常组，详见图1。通过Life-Table法检测两组患者的生存概况，其中低淋巴细胞组的3年和5年生存率分别为47.6％及30.3％，中位生存期为37.8月；淋巴细胞正常组的患者3年和5年生存率分别为69.7％ 及52.8％，中位生存期为61.3月。

表1 淋巴细胞总数与临床病理资料在根治性直肠癌患者中的比较表［例（％）］

图1 淋巴细胞总数水平与总体预后的生存曲线图

（二）淋巴细胞总数与直肠癌预后因素

通过Cox单因素回归分析，将年龄、性别、肿瘤部位、直肠术式、大体分型、组织分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴细胞总数纳入本组接受根治手术的直肠癌患者，其中只有组织分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴细胞总数是影响本组患者预后的因素，而年龄、性别、肿瘤部位、直肠术式和大体分型对本组患者的预后并无影响，具体资料详见表2。将单因素分析结果有统计学意义的变量纳入Cox多因素回归分析，输出结果如表3所示，只有N分期、Dukes分期和淋巴细胞总数才是影响本组患者的独立预后因素，其中淋巴细胞总数的危险比为1.500，95％的可信区间为1.229～1.830。

讨 论

目前国内外对患者的营养状态评估并无统一有效的金标准。目前主流的营养状态评估方法有三种：人体测量（身高、体重、体重指数、上臂围、三头肌皮褶厚度、上臂肌围等）、免疫指标（白蛋白、淋巴细胞总数等）以及营养不良筛查评估工具［主观综合评定法（subjective global assessment，SGA）、微型营养评价法（mini nutritional assessment，MNA）、患者总体主观评分法（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）］。淋巴细胞总数是目前国内较常用的营养状态评估指标之一。目前将淋巴细胞总数≥1.7×109/L定义为无营养不良风险，轻度营养不良的患者淋巴细胞总数波动于1.2～1.7×109/L之间，中度营养不良的淋巴细胞总数波动于0.8～1.2×109/L之间，重度营养不良的患者淋巴细胞总数＜0.8×109/L。淋巴细胞总数作为血常规的检验项目之一，具有较高的普及性和可比较性，从而被广大的营养学家所推崇。

表2 本组根治性直肠癌患者单因素预后分析表

表3 本组根治性直肠癌患者多因素预后分析表

结直肠癌营养不良患者的比例非常高，有美国学者［4］通过主观综合评定法，结果发现234例结直肠癌患者中-重度营养不良的患者比例高达52％。Thoresen等［5］在2013年《Clin Nutr》杂志发表的一篇论著研究显示22％～55％的结直肠癌患者存在恶液质的情况，其中34％为营养不良，42％存在营养风险，高达39％的患者存在肌肉减少症的情况。因此结直肠癌患者多伴随着营养不良的状态。

目前对直肠癌营养不良对患者带来的风险，关注点多集中于术后并发症的领域［6］。国内有学者的研究显示［7］，营养不良的结直肠癌患者术后并发症高达38.5％，显著高于对照组的12.2％；有国外研究［8］甚至报道营养不良的结直肠癌患者术后并发症发生率高达62％，与营养风险低的研究对照组相比（39.8％）具有显著的统计学差异。中山大学附属第一医院的王天宝教授［9］的研究结果亦显示营养良好的患者总体并发症的发生率亦相对较低，分别为9.1％及22.5％。同时结直肠癌患者营养不良亦与住院时间密切相关。钟静等［10］回顾性分析四川大学华西医院的270例结直肠癌患者的临床资料，结果发现存在营养风险的患者平均住院时间明显长于无营养风险组的患者，分别为19.03天和14.08天，差异具有显著的统计学意义（P＜0.05）。因此，目前国内外的学者均认可结直肠癌营养不良状态可增加术后并发症，延长平均住院时间，增加住院费用。

术前营养不良状态对结直肠癌患者长期生存预后的影响目前的研究并不多见。由于结直肠癌患者的营养不良状态可导致机体免疫功能下降，对化疗及放疗的敏感性及耐受性下降，肿瘤消耗致使机体高分解代谢，理论上明显降低结直肠癌患者的总体生存。本研究的结果亦支持该理论，淋巴细胞总数降低的营养不良组患者术后总体生存率明显低于淋巴细胞总数正常组的患者，提示营养不良的患者具有较差的生存预后。

因此，本研究从长期生存的角度出发分析根治性直肠癌患者的营养状态情况，研究结果发现营养不良与较差的肿瘤生物学行为和进展期肿瘤密切相关，同时提示着较差的生存预后。因此关注直肠癌患者的营养状况，大规模的开展随机前瞻性分析探讨营养支持对直肠癌患者的生存预后情况，尤为必要。

参 考 文 献

［ 1 ］ Gur AS， Atahan K， Aladag I， et al. The efficacy of Nutrition Risk Screening-2002 （NRS-2002） to decide on the nutritional support in general surgery patients ［J］. Bratisl Lek Listy， 2009， 110（5）： 290-292.

［ 2 ］ 曹伟新. 恶性肿瘤患者的营养不良风险和干预［J］. 上海交通大学学报（医学版）， 2007， 27（5）： 499-502.

［ 3 ］ 何裕隆. 直肠癌根治术后营养相关并发症与干预［J］. 中华普外科手术学杂志（电子版）， 2014， 8（2）： 134-137.

［ 4 ］ Gupta D， Lammersfeld C A， VashiP G， et al. Prognostic significance of Subjective Global Assessment （SGA） in advanced colorectal cancer ［J］. Eur J Clin Nutr， 2005， 59（1）： 35-40.

［ 5 ］ Thoresen L， Frykholm G， Lydersen S， et al. Nutritional status，cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results ［J］. Clin Nutr， 2013， 32（1）： 65-72.

［ 6 ］ 孙毅， 李贞， 唐新亚， 等. 短期全肠外营养支持对合并营养不良的胃肠道肿瘤患者的作用［J］. 中国当代医药， 2011， 18（17）： 15-17.

［ 7 ］ Zhou W， Xu X， Yan J， et al. Nutritional risk is still a clinical predictor of postoperative outcomes in laparoscopic abdominal surgery ［J］. Surg Endosc， 2013， 27（7）： 2569-2574.

［ 8 ］ Schwegler I， von Holzen A， Gutzwiller JP， et al. Nutritional risk is a clinical predictor of postoperative mortality and morbidity in surgery for colorectal cancer ［J］. Br J Surg， 2010， 97（1）： 92-97.

［ 9 ］ 王天宝， 石汉平、麦碧珍， 等. 结直肠癌患者营养不良评估及其与术后并发症的相关研究［J］. 中华肿瘤防治杂志， 2012， 19（14）：1106-1108.

［ 10 ］ 钟静， 梁涛， 刘春， 等. 结直肠癌病人术前营养风险筛查及术后清蛋白和住院时间的比较［J］. 肠外与肠内营养， 2012， 19（1）： 40-42.

（本文编辑：杨明）

蒋志强， 韩广森， 张健. 淋巴细胞总数水平对直肠癌根治术后患者的临床意义及长期预后的影响［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（3）： 228-232.

Effects of serum total lymphocyte number on clinicopathological features and overall survival outcome for cases with rectal cancer who received radical resection

Jiang Zhiqiang， Han Guangsen， Zhang Jian.Department of General Surgery， Cancer Hospital of Zhengzhou University， Henan 450008， China
Corresponding author: Han Guangsen， Email: hnhanguangsen@126.com

【Abstract】Objective We aimed to evaluate the clinical significance and long-term survival outcome of total lymphocyte number， one of the preoperative nutritional status markers， for cases with rectal cancer who received radical resection. Methods 528 cases with rectal cancer who received radical surgery were divided into two groups according to the total lymphocyte number， there are low level lymphocyte number group （total lymphocyte number＜1.7×109/L） and normal level lymphocyte number group （total lymphocyte number≥1.7×109/L）. The differences of clinicopathological features and survival outcome were compared between two groups. Results There were more senile patients and larger proportion of infiltrative type in the low level lymphocyte number group. We found the cases in the low level lymphocyte number group were more likely to be associated with advanced tumor depth stage， lymph node involvement， distant metastasis， TNM classification， Dukes stage. The 5 year overall survival rates of patients in the low level lymphocyte number group and normal level lymphocyte number group was 30.3％ and 52.8％ respectively and the survival difference had statistical significance. The low level lymphocyte number was deemed as a poor independent prognosis by the univariate and multivariate regression analysis. Conclusions The low level lymphocyte number， one of the serum markers for malnutrition， were correlated with worse clinicopathological features and long-term prognosis. The effect of nutrition support for cases with rectal cancer who received radical resection still need further large-scale clinical verification.

【Key words】Rectal neoplasms； Surgical procedures， operative； Total lymphocyte number；Prognosis

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.007

作者单位：450008 郑州大学附属肿瘤医院普外科

通讯作者：韩广森，Email：hnhanguangsen@126.com

收稿日期：（2016-04-21）