放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的研究进展

牛洪欣



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放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的研究进展

牛洪欣

牛洪欣 副教授、副主任医师、硕士生导师。现任山东省医学科学院附属医院微创外科主任、中国抗癌协会肿瘤微创与个体化治疗专家委员会常委、山东省疼痛研究会微创外科专业委员会主任委员。致力于肿瘤微创外科的基础与临床研究，创造性地发明了系列医疗粒子导管技术并提出手术操作原则，设计并形成系列专利产品应用于临床，效果显著。已完成各种肿瘤微创手术6000余例，包括许多疑难重症或具有开创性的微创手术。为首开展了全球首例腔内导管射频消融治疗食管肿瘤性梗阻、全球首例类PEG途径支架置入技术治疗十二指肠恶性梗阻、全球首例移动式粒子链共轴引流导管技术治疗胆管癌等。已授权5项发明专利、9项实用新型专利，在SCI或中华系列杂志上发表论文30余篇，主编或参编专著6部。近5年共承担课题15项，为首主持课题6项。

【摘要】直肠癌术后局部复发是直肠癌治疗失败的主要原因，治疗方法有限，全身治疗主要有化疗和靶向治疗，局部治疗有手术、放疗及各种局部微创治疗。外放疗是目前最常用的治疗方法，但对复发肿瘤的控制并不理想。放射性粒子组织间植入近距离治疗直肠癌术后复发是近年来发展起来的一项新技术，因为具有显著的治疗效果，在临床上迅速得到了重视与认可。

【关键词】直肠肿瘤； 治疗； 放射性粒子； 组织间近距离治疗

直肠癌术后局部复发是直肠癌治疗失败的主要原因之一。研究显示，直肠癌根治术后总体复发率为10％～40％。全直肠系膜切除（TME）术后若切缘阳性，即使辅以术后放化疗，复发率仍达10％～20％［1］。Miles术后会阴局部复发率为20％～30％［2］。直肠癌术后局部复发是指原手术区域内的局部复发，具体包括吻合口部位复发、盆腔淋巴结复发、被浸润的周围组织或器官的局部复发等［3］。直肠癌术后复发患者的生存期仅为7个月左右［4］。直肠癌术后复发在治疗上是临床面临的难题。放射性粒子组织间植入近距离治疗直肠癌术后复发是近年来发展起来的一项新技术，因为具有显著的治疗效果，在临床上迅速得到了重视与认可。本文将放射性粒子组织间植入近距离治疗直肠癌术后复发的研究进展做一综述。

一、直肠癌术后复发的原因分析

造成直肠癌术后局部复发的原因主要有四个：一是肿瘤远切缘长度不够。随着手术技术、吻合器械的发展及患者对生活质量要求的提高，保肛手术的适应症有所放宽，经常有患者的肿瘤远切缘长度低于2 cm；二是淋巴结清扫不够彻底。不管是开腹手术还是腹腔镜手术，术中可能会遗漏微小的转移淋巴结；三是肿瘤分期晚，浸润深度超过肠壁全层甚至浸润至盆腔内的组织或脏器时，手术难以根治性切除；四是种植性转移。手术的挤压、肿瘤细胞的脱落等造成癌巢在狭小的盆腔内种植性转移［5］。

二、直肠癌术后复发的临床特点

直肠癌术后复发最常见的症状是会阴部或骶尾部疼痛，性质大多为隐痛，也有剧痛，并随病情进展而逐渐加重，往往呈持续性，患者生活质量严重受损。若浸润其他脏器则有相应的临床表现。盆腔内脏受交感神经、副交感神经和躯体神经支配，直肠癌手术后会阴腔内任何局部刺激，如瘢痕性肿块形成、癌肿复发等侵蚀神经末梢，均可引起疼痛，严重者可出现排尿困难、尿急、尿痛、坐立不安等症状。查体有时可在体表会阴部位触及隆起的质硬肿物，因会阴部位神经敏感，往往有触痛。影像学（CT或MRI）表现为骶前不规则软组织阴影，需要与术后瘢痕形成相鉴别，穿刺活检是鉴别的主要依据。瘢痕性肿块一般发生在术后6个月内，癌性肿块多数发生在术后6个月～2年，此也可做为鉴别瘢痕增生性肿块与癌性肿块的依据之一。肿瘤标志物CEA的检测有一定参考价值。

三、直肠癌术后复发的治疗现状

治疗上方法有限，全身治疗主要有化疗和靶向治疗，局部治疗有手术、放疗及各种局部微创治疗。具体治疗方案的选择取决于患者的病变部位、范围、手术类型、既往是否接受过放疗、身体状况等。由于癌性浸润及粘连，加之直肠周围空间狭小，再次行根治性手术困难较大。有报道称根治性手术切除率为9.8％，单纯手术对提高生存期影响不大［6］。除开放性手术之外，各种消融术如射频、微波、激光、氩氦刀等也可依据不同情况选择使用。外放疗是目前最常用的治疗方法，但对复发肿瘤的控制并不理想，这是因为传统的外放疗定位不够精准，单次治疗时间短、剂量高，临近脏器容易出现放疗相关并发症，如放射性肠炎、放射性膀胱炎等。

四、放射性粒子组织间植入近距离治疗肿瘤的历史［7］

放射性粒子组织间植入近距离治疗肿瘤已有一百多年的历史。1898年居里夫妇发现镭，开始用于肿瘤的治疗；1901年Pirre Curie发明了能埋入机体组织内带包壳的核素，有了剂量的概念；1909年Pasleau和Degrais利用导管将镭针经尿道植入患者前列腺，开创了组织间植入近距离治疗前列腺癌的先河；1914年Degrais和Pastean首次利用镭粒子植入治疗前列腺癌；1917年Barringer用镭针经会阴行前列腺放射性粒子治疗；1931年Forssrl提出近距离放射治疗的术语，1952年Flocks首创术中组织间注射胶体金粒子治疗前列腺癌；1965年美国纪念医院研制成功125I粒子；1972年Whitmore首先用碘粒子组织间植入治疗前列腺癌。随着影像学及放射物理学的进步、新型粒子源的研制和治疗计划软件系统的开发，使粒子植入得到进一步发展与完善。1983年Holm用直肠超声引导下经会阴模板植入125I粒子治疗前列腺癌；1987年103P粒子在美国进入商业化，并用于治疗多种类型肿瘤；当前，放射性粒子植入治疗在美国已作为早期前列腺癌的首选。1998年放射性粒子植入技术引进中国，国产125I粒子在中国原子能科学研究院问世，谢大业和罗开元两位教授率先利用125I粒子治疗肿瘤。2001年王俊杰等首次应用图像引导技术，开创了我国现代粒子治疗时代。目前国内已有上千家医院开展该项技术治疗恶性肿瘤，近期疗效满意。

五、放射性粒子的种类及物理特性［8］

目前可用于组织间近距离治疗的放射性核素有125I、103Pd、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co等10余种，最常用的是125I和103Pd。放射性粒子植入包括短暂性插植和永久性植入，前者常用的放射性核素是137Cs、192Ir、60Co等，因释放高能射线，故临床上不易防护；后者常用的放射性核素包括125I、103Pd、198Au，释放低能量光子，穿透力弱，对患者和医护人员损伤较小。由于125I的半衰期较长，适用于分化好、分裂较慢的肿瘤细胞，临床上便于防护，使用广泛，所以常选用125I粒子植入治疗直肠癌。

六、放射性粒子植入手术方式及剂量要求［9］

直肠癌术后复发放射性粒子植入手术方式有三种：影像引导下植入、术中植入、经内镜直视下植入。绝大部分患者在影像引导下植入，包括CT、MRI、B超等；少数手术患者若切缘残留或探查后无法手术的，可在术中植入；还有少数向腔内生长的患者，可选择内镜下植入，最好是超声内镜。

植入的粒子必须有剂量要求。依据影像学资料在治疗计划系统上（TPS）制定治疗前计划，确定植入介入针数量、粒子数目及位置，选择粒子种类及放射活度，计算靶区总活度，预期靶区剂量。也可在术中实时计划进行剂量优化，勾画实际肿瘤靶区。植入时可采用平面模板，或最新的3D打印模板进行操作，选用均匀分布或周边密集、中央稀疏的布源方法。粒子植入后，必须进行术后验证和质量评估，必要时做补种。评估参数为处方剂量的靶体积（V）百分比，常用V200、V150、V100、V80、V50等。靶区达到处方剂量的百分数（D），常用D100、D90、D80等。靶体积比（target volume ratio，TVR），理想的TVR=1。评估方法主要看剂量体积直方图（dose-volume histogram，DVH）。靶区剂量D90大于匹配周缘剂量，提示植入质量良好。

七、放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的适应症、禁忌症、并发症［7］

（一）适应症

直肠癌术后局部复发，癌灶侵犯盆腔侧壁、淋巴结转移融合成片、包绕大血管和神经等，无再次手术切除可能；或复发后经放化疗后失败的患者，是最佳适应症。目前该适应症有拓宽倾向，比如年老、体弱、合并症多等不宜手术患者，适应症可适当放宽。

（二）禁忌症

肿瘤部位有活动性出血、坏死、溃疡、穿孔或形成各种瘘；病灶范围广泛、弥漫性转移；有出血倾向、凝血功能严重障碍；有重要脏器功能不全、预期生存期小于3个月；一般状况极差，不能耐受手术及麻醉。

（三）并发症

粒子植入术后常见发热、出血、感染、疼痛等一般性并发症；另外有放射性损伤，如放射性肠炎、放射性膀胱炎、靶区周围组织纤维化等，一般发生在剂量过大时；一过性白细胞减少；粒子迁移及相关并发症；体表或自然腔道出血、溃疡等；严重并发症有大出血、肠穿孔、肠瘘、膀胱瘘、阴道瘘、各种器官或组织间的瘘等。

八、放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的效果及优势

放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的效果主要体现在两个方面。一是快速止痛，迅速提高生活质量。由于会阴部神经较为敏感，该类患者往往伴有不同程度的隐痛，严重者剧痛，坐立不安，甚至痛不欲生。放射性粒子植入后止痛效果往往立竿见影，一般在24小时内即发挥作用，疼痛逐渐减轻，乃至消失。外放疗起效缓慢，疼痛平均缓解时间为6个月，相对于药物及外放疗止痛，粒子效果更加明显。二是有效控制局部肿瘤，提高生存率。放射性粒子的局部控制作用明显，只要按计划布源，术后验证剂量合理，绝大部分患者复发灶会得到控制，甚至消失，血清CEA水平与术前比较，一般都会有不同程度的下降。但是，局部控制不代表全身控制，如能在放射性粒子植入前后，配合全身治疗，效果更好。而开放性手术治疗一般难以根治性切除，单纯的外放疗和全身治疗缓解率并不高。

王忠敏等［10］报道20例CT引导下组织间植入125I粒子治疗复发直肠癌，随访3～34个月，疼痛缓解有效率85％，2个月CT评价有效率75％，1年、2年总体生存率为75％、25％，3例生存期超过2年。郑丹等［11］回顾性分析了77例直肠癌根治术后放化疗后盆腔复发的患者，治疗前和治疗后2个月疼痛程度变化，治疗前和治疗后6个月影像学肿瘤大小变化情况。其中粒子植入组21例，治疗后疼痛较治疗前明显缓解。粒子植入组疼痛程度明显低于非粒子植入组，差异有统计学意义；术后6个月肿块缓解率粒子植入组57.2％，非粒子植入组33.9％，差异有统计学意义；粒子植入组与非粒子植入组中位生存期分别为23个月、14个月，平均总生存期分别为42.2个月、21.9个月，3年总生存率分别为50.1％、19.1％，差异有统计学意义。王俊杰等［12］采用CT引导125I粒子植入治疗复发性直肠癌23例，1年、2年生存率分别为93％和50％。

九、直肠癌术中植入放射性粒子预防术后复发

对于放射性粒子用于预防肿瘤切除术后复发目前存在争议。近年来，国外已经在头颈肿瘤术后、以及某些恶性程度较高的肿瘤切缘阳性时使用放射性粒子植入预防术后局部复发，收到一定的效果。在直肠癌方面，若手术能将肿瘤整块切除，可在淋巴回流途径上，或是在较远的淋巴引流途径上植入粒子，部分替代扩大的淋巴清扫，以减少手术创伤；若仅能切除肿瘤，可在肿瘤边缘亚病灶区域和淋巴回流途径上植入粒子；若手术中姑息切除、部分切除或无法切除肿瘤，在残留的肿瘤内、亚病灶区域和淋巴回流途径上植入粒子。张彦峰等［13］报道，86例直肠癌患者随机分为两观察组（保肛和不保肛）和两对照组，观察组手术过程中植入放射性粒子，对照组不行粒子植入，结果两观察组在术后局部复发、远端转移、排便排尿、性功能障碍等方面发生率均显著低于两对照组，同时两观察组5年生存率显著高于两对照组。吕国庆等［5］报道腹腔镜直肠癌手术时植入125I粒子预防进展期直肠癌复发、提高术后生活质量，与术后外放射治疗组相比，效果满意。而贾绍昌等［4］的研究也得出同样的结论。

十、存在的问题及展望

直肠癌术后复发放射性粒子植入治疗是近几年刚兴起的一种崭新的治疗方法，由于其显著的止痛效果和对肿瘤的局部控制作用，临床上迅速得到了广泛应用。且有较多研究结果显示，患者的总生存率、中位生存期明显提高。在实际应用中，植入粒子的剂量、数量、布源等主要还依靠经验，存在剂量难控制、操作不规范等现象。相信随着TPS治疗计划系统、3D打印技术的运用，这些问题会迎刃而解，向着靶准、高效、副作用少的方向发展。另外，放射性粒子作为一种异物永久植入体内，与外放疗相比虽高度适形，但也会发生聚堆、迁移等，引发相应的并发症，将来的研究也应向着更加适形、可回收的方向发展。操作技术也将由现在的徒手穿刺、二维模板引导、3D打印模板引导，走向未来更加精准的机器人手术。

在国内很多医院，许多直肠癌术后复发患者得不到该项治疗，主要原因是多学科团队（MDT）未能普及，粒子植入技术还仅仅掌握在少数医生手里。目前大多MDT仅仅流行于形式，绝大部分患者是没有机会参与进来的。未来的理念是，每个患者都要接受MDT的专家评估，为他们量身定做适合他们病情的、符合现代直肠癌治疗观念的、合理的综合治疗方案［14］。对直肠癌手术后的患者仍然需要全程MDT指导，尤其是直肠癌术后复发的处理，制定出全面的个体化治疗方案，让放射性粒子植入治疗肿瘤发挥出更大的优势，造福于肿瘤患者。

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（本文编辑：赵志勋）

牛洪欣.放射性粒子植入治疗直肠癌术后复发的研究进展［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（3）： 218-221.

Research progress of implantation of radioactive seed treating postoperative local recurrence of rectalcancer

Niu Hongxin. Department of Minimally Invasive Surgery， Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250031， China
Corresponding author: Niu Hongxin， Email: sdblache@126.com

【Abstract】The main reason of treatment failure in rectal cancer is postoperative local recurrence of rectal cancer.Treatment is limited，including systemic therapy and local treatment. Systemic treatment includes chemotherapy and molecular targeted treatment. Local therapy includes Surgery， radiotherapy and various minimally invasive treatment. External radiation therapy is the most commonly method of clinical treatment，but it is unsatisfactory for the control of recurrent tumor. Radioactive seed interstitial brachytherapy is a new developing therapeutic method with great efficacy in recent years， which has been paid more and more attention and recognition in clinical practice.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Radioactive seed； Interstitial brachytherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.005

基金项目：山东省科技发展计划项目（2014GSF118182）

作者单位：250031 济南，山东省医学科学院附属医院微创外科

通讯作者：牛洪欣，Email：sdblache@126.com

收稿日期：（2016-05-14）