嗜血综合征确诊1例报道

江圆员，赵建波，李 贵，郝炳章，周慧聪，冯常炜

郑州大学第二附属医院消化内科，河南郑州450014

嗜血综合征确诊1例报道

江圆员，赵建波，李 贵，郝炳章，周慧聪，冯常炜

郑州大学第二附属医院消化内科，河南郑州450014

嗜血综合征是少见病，临床诊断和治疗经验较少，对该病例临床诊断思路的报道对积累更多临床经验具有重要意义。

嗜血综合征；诊断

病例 患者，女，50岁，以“发热伴皮疹1个月，发现转氨酶异常18 d”为主诉于2016年4月18日入院，1个月前因“心悸、咳嗽、腹胀”至医院给予护胃，保护心肌，改善循环药物10 d出现发热，最高体温39.0℃，伴寒颤，给予退热及哌拉西林（用药2 d）药物后体温恢复正常，要求出院，28 d前无明显诱因全身出现大片斑疹，突出皮肤表面，色红，伴瘙痒明显，无发热，医院门诊给予抗过敏针剂、口服及外用药物对症治疗，效果可，18 d前无明显诱因出现恶心、呕吐、腹胀，呕吐物为胃内容物，遂再到医院查肝功示：ALT 2 079 U／L，AST 1 639 U／L，GGT 153 U／L，TBIL 30.0 μmol／L，DBIL 13.5 μmol／L，LDH 961 U／L，血常规示：WBC 5.0×109／L，给予保肝药物（异甘草酸镁注射液，还原型谷胱苷肽），抑酸（泮托拉唑钠粉针）对症治疗，于6 d前转氨酶逐渐降至“ALT 476 U／L，AST 411 U／L，GGT 243 U／L”，另“TBIL 29.9 μmol／L，DBIL 14.6 μmol／L”，食欲渐好转，4 d前因受凉再次出现发热，最高体温39.0℃，伴有畏寒、寒战、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，给予“消炎痛栓”对症治疗，余治疗同前，3 d前再发全身片状斑疹，突出皮肤不明显，压之褪色，瘙痒程度较上次轻，复查肝功示：ALT 904 U／L，AST 215 U／L，TBIL 42.8 μmol／L，DBIL 24.4 μmol／L，CRP 25.2 mg／L，血常规示：WBC 1.3×109／L，PLT 73×109／L，无腹痛、咽痛、咳嗽、咳痰、关节痛等症状，现为行进一步诊治，遂来我院，门诊以“肝损伤待查”收入我科，发病以来，神志清，精神差，食欲差，睡眠尚可，大便正常，小便黄，体质量无明显变化。患者为高敏体质，平时消化功能略差，患“高血压”3年，口服“马来酸依那普利”药物对症治疗，血压控制可，发现“心肌缺血”2个月，给予“参松养心胶囊”，已停药。每天晚上晚饭后到家附近的河堤散步近1 h，2次住院间曾到老家田地挖蒲公英，并食用少量，无异地及疫区长期居住史，无放射性物质及有害毒物长期接触史，无烟酒嗜好，生活习惯规律。月经生育史及家族史无特殊。入院后查体：生命体征平稳，神志淡漠，精神差，全身皮肤大片状斑丘疹，压之褪色，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肠鸣音2～3次／min，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，余检查未见异常。入院后实验室检验指标结果提示三系减少，凝血酶原活动度下降，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素升高（见表1），CT检查提示肝脾肿大（见图1～2）。

入院后第1次诊断讨论：药物性肝损伤？患者病情的发生与发展是在用药之后，高敏体质，且谷草转氨酶、谷丙转氨酶均大于正常值上限的5倍，直接胆红素、总胆红素大于正常值上限的3倍，伴有发热、皮疹，符合药物性肝损伤诊断［1］，遂停用所有可疑药物，仅给予糖盐水、维生素C补充能量，但患者转氨酶、胆红素进行性升高，且伴有白细胞明显下降，嗜酸性粒细胞绝对值为0，与药物性肝损伤的嗜酸性粒细胞升高不相符，遂暂不考虑药物性肝损伤。第2次诊断讨论：血液疾病：急性白血病［2］、恶性组织细胞增生症［3］、脾功能亢进［4］、再生障碍性贫血［5］即患者除肝损伤表现及发热、皮疹外，另一典型特征即为白细胞明显下降，为排除血液恶性肿瘤、脾功能亢进、再生障碍性贫血等疾病，入院第2天即行骨髓穿刺，穿刺结果示：（1）粒系增生减少，中性中幼粒比值增高，余各期比值未见明显改变，部分粒细胞浆内颗粒增粗，可见空泡；（2）红系增生重度减少，中、晚幼红比值不同程度降低，形态未见明显异常，成熟红细胞大小基本一致，呈串钱状排列，色素充盈可；（3）淋巴细胞比值及形态大致正常；一张涂片可见55个巨核细胞，血小板成堆、散在可见，则暂排除上述疾病可能。第3次诊断讨论：伤寒？患者发热、皮疹、白细胞低、嗜酸性粒细胞计数为0，神志淡漠，符合伤寒临床表现［6⁃7］，遂行肥达试验，结果提示阴性，进一步讨论考虑：（1）患者胃肠反应不明显［8］；（2）出疹时间与伤寒杆菌感染的出疹时间不相符；（3）应用三代头孢抗菌治疗，虽然体温下降，但转氨酶、胆红素无明显下降，遂暂排除伤寒可能。第4次诊断讨论：肝豆状核变性［9］？患者在治疗过程中，神经系统表现逐渐加重，出现谵妄、呓语、意识不清，请神经内科医师会诊，提示患者肝损伤严重，先合并神经系统表现，考虑肝豆状核变性可能性大，建议查铜蓝蛋白及头颅磁共振平扫，结果未提示明显异常，暂排除肝豆状核变性。第5次诊断讨论：系统性红斑狼疮？参照系统性红斑狼疮诊断标准［10］，患者发热、全身皮疹、出现神经系统表现、严重肝损伤与之相符，遂请肾病风湿科医师进一步诊断，建议性自身免疫性疾病筛查、血管炎检测、肾功、尿常规检查，但结果未见异常，暂排除系统性红斑狼疮。第6次诊断讨论：嗜血综合征？参照国际组织协会HLH⁃2004诊断标准［11］，患者符合（1）间断高热；（2）白细胞、血小板明显下降；（3）脾大；（4）纤维蛋白原下降；（5）铁蛋白明显升高，但患者初期骨髓穿刺结果未见吞噬血细胞现象，为进一步明确诊断，行第二次骨髓穿刺检查，结果示：可见吞噬细胞、吞噬粒细胞、红细胞、幼红细胞（见图3～7），遂确诊为嗜血综合征。

表1 入院后每日各项实验室检验指标结果Tab 1 The result of laboratory test index in hospital every day

图1 CT示肝脾肿大；图2 CT示肝脏肿大Fig 1 CT showed liver and spleen were swollen；Fig 2 CT showed liver was swollen

讨论 嗜血综合征是少见病，于1952年由Farquhar等［12］首次报道，目前我院收治该病例数不足10例，嗜血综合征误诊率高，需与感染性疾病、结缔组织疾病、成人Still病、恶性淋巴瘤相鉴别。

嗜血综合征是以发热、肝脾肿大、血细胞减少为主要临床表现，病情进展快，甚至危及生命，预后差［13］，根据病因可分为原发性和继发性，原发性嗜血综合征为常染色体隐性遗传，常于婴幼儿或童年早期发病，可通过基因检测［14⁃16］和分子（如穿孔素）检测以明确诊断，继发性嗜血综合征通常有明确原发病，如病毒、细菌、寄生虫感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等，但原发性嗜血综合征也可由感染诱发［17］，因此在有感染存在的情况下，原发与继发性嗜血综合征较难鉴别，嗜血综合征发病机制尚不明确，研究［18］证明，其主要原因与T细胞和NK细胞调节功能紊乱导致巨噬细胞和淋巴细胞过度激活有关，从而使血液中细胞因子明显升高及出现全身炎症反应综合征，参照国际组织协会HLH⁃2004诊断标准：（1）发热；（2）脾大；（3）血细胞减少；（4）高甘油三酯或低纤维蛋白原；（5）骨髓检查由嗜血现象；（6）NK细胞活性降低或缺失；（7）高铁蛋白血症；（8）血清中可溶性白介素2受体水平的改变，符合以上8条中的5条即可诊断为嗜血综合征。依据国际组织协会HLH⁃2004修订的治疗标准包括：（1）给予大剂量的地塞米松、依托泊苷、环孢素⁃A联合治疗；（2）若合并有神经系统表现，且在应用地塞米松2周后仍不能好转者，需行鞘内注入甲氨蝶呤治疗［11］。

该患者两次骨髓穿刺结果表明，在发病早期，骨髓穿刺结果缺乏特异性，因此在出现发热、皮疹、两系或三系血细胞减少、肝损伤、神经系统表现而抗感染治疗无效时，应不排除嗜血综合征［19］，并多次、多部位行骨髓穿刺协助诊断［20］，研究［21］指出，NK细胞活性降低和sCD25水平［11］对嗜血综合征的早期诊断有极大价值。

图3～7 第二次骨髓穿刺检查结果（HE 100×）Fig 3～7 Results of the second bone marrow puncture examination（HE 100×）

回顾该患者病史，除高敏体质、高血压病、心肌缺血外无其他既往病史，在住院诊治过程中已排除病毒、细菌感染、自身免疫性、恶性肿瘤性疾病可能，但患者第一次就诊时诉咳嗽，不排除上呼吸道感染病史，高敏体质可高度怀疑患者免疫调节功能的某些缺陷，但不能明确病因，毫无原发病迹象，因此治疗难度大，仅对症治疗，若病因不能去除，病情易反复，预后差。

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（责任编辑：李 健）

Hemophagocytic lymphohistiocytosis：one case report

JIANG Yuanyuan，ZHAO Jianbo，LI Gui，HAO Bingzhang，ZHOU Huicong，FENG Changwei
Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China

Hemophagocytic syndrome is a rare disease in clinic and it is insufficient in clinical experience concerning the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis，so it is significant to report the idea of diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis for the accumulation of clinical experience.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis；Diagnosis

R55

B

1006－5709（2016）12－1357－04

2016⁃08⁃16

10.3969／j.issn.1006⁃5709.2016.12.010