肝内胆管细胞癌合并肝脓肿1例报道

朱 霞，王威亚，唐 红

四川大学华西医院1.感染性疾病中心；2.病理科，四川成都610041

肝内胆管细胞癌合并肝脓肿1例报道

朱 霞1，王威亚2，唐 红1

四川大学华西医院1.感染性疾病中心；2.病理科，四川成都610041

肝内胆管细胞癌合并肝脓肿在临床上少见。本文通过分析该病例的临床特点，探讨肝内胆管细胞癌合并肝脓肿的相关原因，全面认识肝内胆管细胞癌的临床进展表现。早期诊断，早期治疗，延长患者的生存期。

肝内胆管细胞癌；肝脓肿；胆管结石

肝内胆管细胞癌是指左右肝管汇合部以上的肝内胆管或末梢胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，临床上相对少见。近年来，肝内胆管细胞癌发病率呈上升趋势。肝内胆管细胞癌常伴有很多并发症，如胆管结石、肝脓肿、肝炎萎缩、胆管狭窄、胆管囊状扩张及胆汁淤积等，这些都会掩盖患者潜在的胆管癌病灶，延误患者的病情诊断及治疗。四川大学华西医院感染科曾收治1例以肝脓肿为首发表现的肝内胆管细胞癌，现将诊断过程报道如下。

病例 患者，女，64岁，因“反复高热5个月余，复发加重半个月”入院。患者5个月前无明显诱因出现寒战、高热，体温最高39.3℃，伴右上腹隐痛，在当地医院住院，诊断考虑“肝脓肿”，经治疗后（具体不详），患者上述症状缓解，体温降至正常。此后患者反复出现高热，并于当地医院多次住院（具体不详），住院期间体温恢复正常。入院前2个月，在西南医院诊断为“肝脓肿”，行经皮肝脏穿刺置管引流术，术后引流通畅，仍有反复发热。入院前半月，患者再次出现寒战高热，体温最高39℃，伴右侧腹痛、腹胀，于我院急诊科就诊，予以泰能抗感染治疗，患者症状缓解不明显，为进一步诊治收入我院感染性疾病中心。10年前于安岳县人民医院行胆囊切除术及胆管镜取石术，9年前于安岳县人民医院行胆肠吻合术，8年前于我院分别行两次胆肠吻合修补术。患者无烟酒嗜好，无病毒性肝炎、结核病史，当地无血吸虫病流行。入院查体：体温：36.4℃，脉搏：96次／min，呼吸：20次／min，血压：127／79 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。心脏查体无特殊。右下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿啰音。全腹软，右上腹见一约20 cm斜行陈旧性手术瘢痕。右侧腹部见一引流管，引流管通畅，引流出淡黄色液体，右上腹压痛明显，轻度反跳痛，腹部未触及包块。肝、脾肋下未触及。双肾未触及。双下肢轻度凹陷型水肿。2015年7月21日腹部彩超示：肝脏实性占位，肝内胆管结石（见图1）。血常规：血红蛋白76 g／L，余正常；肝功示：碱性磷酸酶724 IU／L，谷氨酰转肽酶848 IU／L，白蛋白：28.8 g／L，余正常；脂肪酶及淀粉酶正常；甲胎蛋白2.41 ng／ml，癌胚抗原3.09 ng／ml，血清CA19⁃9 106.30 U／ml；降钙素原20.65 ng／ml；多次血培养阴性；凝血常规、大便常规、尿常规、输血前全套未见异常；免疫全套示：免疫球蛋白A 2 920 mg／L，免疫球蛋白M 2 890 mg／L，免疫球蛋白E 178.12 IU／ml，CD4细胞亚群24.40%，CD8细胞亚群47.20%，余正常。引流液常规示：有核细胞＋＋／HP，红细胞3～5／HP，脓细胞查见／HP，多个核细胞90.0%；引流液培养示：肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种较多，ESBL＋；肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种及铜绿假单胞菌较多；引流液脱落细胞未见异常；心脏彩超未见明显异常。2015年7月27日上腹部MRI示：（1）“肝脓肿”：肝内散在结节状及囊状异常信号影，弥散受限和环形强化，结合临床首先考虑感染性病变，肝脓肿？病变累及肝内胆管，肝内胆管扩张、壁增厚慢性胆管炎；（2）胆囊缺如；（3）脾脏增大；（4）左肾囊肿（见图2）。2015年7月27日胸部CT示：双肺散在小结节影，多系炎性结节。右心膈角、纵隔及右侧腋窝淋巴结增大。心包少量积液。右侧胸腔中－大量积液，右侧中下肺压缩性不张。扫及肝实质内多发低密度影，局部引流管影（见图3）。入院后先后给予去甲万古霉素＋克倍宁，去甲万古霉素＋哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，给予保肝、退黄，纠正低蛋白血症、纠正贫血，营养支持等治疗，患者仍有反复寒战、高热，并逐渐出现皮肤、巩膜黄染，小便色黄，胆红素进行性升高，总胆红素及直接胆红素升高。患者入院后第19天复查生化示：总胆红素：112.2 μmol／L，直接胆红素：106.9 μmol／L，间接胆红素：5.3 μmol／L，ALT：58 IU／L，ALP：19 IU／L，GGT：1 298 IU／L，ALB：25 g／L，余正常。血常规示：血红蛋白79 g／L，白细胞：15.32×109／L，中性粒细胞百分比：81.5%，余正常。复查腹部彩超示：肝脏实性占位：性质不明（见图4）。2016年8月3日腹部增强CT示：肝脏形态不规则，多发大小不等斑片、结节影，增强扫描病灶边缘强化，肝右叶病灶内见引流管影，肝脓肿？其他？门静脉右支部分显示不清；肝内胆管扩张，壁增厚，提示胆管炎，左肝内胆管结石可能，部分肝内胆管少许积气；胆囊缺如。脾脏增大。左肾见一约0.4 cm低密度结节影，无强化，考虑囊肿。腹、盆腔少量积液，部分肠管壁肿胀。右侧腹壁软组织密度增高、模糊（见图5）。2015年8月17日复查上腹部MRCP示：肝右叶增大，肝内散在片团、结节影，结合临床首先考虑感染性病变，肝脓肿？病变累及肝门部胆管可能，肝内胆管扩张，壁增厚，慢性胆管炎？或其他？与旧片对比，肝内片团及部分结节增大。胆囊缺如，脾脏增大，左肾囊肿（见图6）。患者入院时考虑肝脓肿、肝内胆管结石，经过经皮肝脏脓肿穿刺引流术及积极抗感染治疗，患者症状无缓解，肝功进行性恶化，遂于入院后第23天于超声定位下行经皮肝穿刺活检术，穿刺所得肝组织肉眼呈灰白色，质地不均匀，7 d后肝组织病理示：送检肝组织中，查见异型性细胞且可见异型性核分裂象，小灶区组织坏死，倾向恶性肿瘤，免疫组化染色查见异型性细胞：CK19＋、Muc⁃1少数＋、GPC⁃3少数±、AFP－、CD34无明显微血管化、ERG－、Des－、Ki⁃67约20%，符合胆管源性低分化腺癌（见图7）。患者黄疸仍进行性升高，皮肤巩膜明显黄染，入院第26天复查生化示：总胆红素：249.4 μmol／L，直接胆红素：224.0 μmol／L，间接胆红素：25.4 μmol／L，ALT：70 IU／L，ALP：28.1 IU／L，GGT：1 014 IU／L，ALB：25 g／L，余正常。血常规示：血红蛋白：76 g／L，白细胞：16×109／L，中性粒细胞百分比：86.2%，余正常。患者病情重，家属自动要求出院，出院后患者死亡。患者诊断：胆管源性低分化腺癌伴腹腔淋巴结、腹壁转移；胆管癌栓；多发性肝脓肿；梗阻性黄疸；肝内外胆管结石；双肺肺炎；右侧胸腔积液；胆肠吻合术后；中度贫血；电解质紊乱：低钾血症、低钠血症；低蛋白血症；左肾囊肿；经皮肝穿刺置管引流术后；脾脏增大。

图1 肝脏实性占位，肝内胆管结石；图2 肝内散在结节状及囊状异常信号影，弥散受限和环形强化，病变累及肝内胆管，肝内胆管扩张、壁增厚，脾脏增大；图3 双肺散在小结节影，心包少量积液，右侧胸腔中－大量积液，右侧中下肺压缩性不张；图4 肝脏实性占位；图5 肝脏形态不规则，多发大小不等斑片、结节影，增强扫描病灶边缘强化，肝右叶病灶内见引流管影，门静脉右支部分显示不清；肝内胆管扩张，壁增厚，部分肝内胆管少许积气；脾脏增大。右侧腹壁软组织密度增高、模糊；图6 肝右叶增大，肝内散在片团、结节影，病变累及肝门部胆管，肝内胆管扩张，壁增厚，脾脏增大；图7 见异型性细胞且可见异型性核分裂象，小灶区组织坏死，CK19＋、CK7＋A：HE染色100×；B：HE染色200×；C：CK7染色（100×）；D：CK19染色（100×）Fig 1 Liver solid placeholder，intrahepatic bile duct stones；Fig 2 Intrahepatic spread in nodular and cystic abnormal signal，limited dispersion and peripheral，involving the intrahepatic bile ducts，intrahepatic bile ducts dilation，wall thickening，spleen en⁃largement；Fig 3 Double lung scattered nodules，a little hydropericardium.Right chest amount⁃lots of effusion，the compressibili⁃ty of atelectasis of right side of the middle and lower lung；Fig 4 The liver solid placeholders；Fig 5 Liver shape was irregular，multiple sizes，nodular shadows，edge enhancement scan lesions reinforcement，the right liver lobe lesions within drainage tube，right portal vein branch part of a display was not clear；Intrahepatic bile ducts dilation，wall，thickening，part of the intrahepatic bile ducts a little pneumatosis；the spleen enlargement.On the right side of the abdominal wall soft tissue density increased and fuzzy；Fig 6 Enlarged the right liver lobe，intrahepatic scattered regiment，nodular shadows，involving hepatic portal bile duct，intrahepatic bile ducts dilation，wall thickening，spleen enlargement；Fig 7 Pleomorphic cells and atypia nuclear fission，tissue necrosis，CK19＋、CK7＋

讨论 胆管癌在肝胆系统恶性肿瘤中占7%～10%，而肝内胆管细胞癌的发病率不超过10%［1］。而以肝脓肿为首发表现的胆管细胞癌极少见，国外曾报道类似病例约30例，国内有相关病例报道60余例［2］，我科从2010年至今共收治这类患者3例。目前肝内胆管细胞癌的病因尚不明确，就我国而言，可能与肝内外胆管结石、慢性病毒性肝炎、肝硬化、华支睾吸虫及其他肝内胆管囊性扩张症、原发性硬化性胆管炎等因素有关［3⁃4］。胆管结石是我国的常见病，其中肝内胆管结石与胆管癌的发病关系密切，结石反复刺激胆管内壁使其上皮组织增生可能是胆管癌发生的重要机制之一。慢性反复发作的胆管炎常使门静脉和胆管壁发生纤维化，可并发胆管细胞癌、炎性假瘤及肝脓肿等，可能的机制是慢性增生性胆管炎发展为非典型上皮细胞增生，从而导致胆管细胞癌的发生［5］。本病例虽无病毒性肝炎、肝硬化的证据，但有长期反复肝内外胆管结石及肝内胆管感染的危险因素。

肝内胆管细胞癌大体类型可分为：肿块型、管壁浸润型、管内生长型和混合型。肿块型占60%～80%，管壁浸润型占15%～35%，管内生长型占8%～29%。组织学类型以腺癌最常见（＞90%），偶可见腺磷癌、鳞癌、黏液表皮样癌、类癌及未分化癌等［6］。本例患者为肿块型，合并有肝内胆管结石及多发肝脓肿，组织学类型为低分化腺癌。

肝内胆管癌因肿瘤部位及大小不同，临床表现不尽相同，肝内胆管癌患者早期常无特殊临床症状，随着病情的进展，可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹肿块、黄疸、发热等，少数患者（10%～15%）由于癌栓阻塞胆管而出现黄疸，出现胆管梗阻时，肝功能检查提示胆红素、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高。长期胆管阻塞可导致脂溶性维生素（A、D、E、K）减少，凝血酶原时间延长。随着疾病的进展，白蛋白、血红蛋白和乳酸脱氢酶水平可随之下降。胆管癌无特异性的肿瘤标志物，仅CA19⁃9、CA125、CEA有一定价值。约85%胆管癌患者伴有CA19⁃9升高，CA19⁃9也可见于其他原因的梗阻性黄疸，胰腺、胃恶性肿瘤及严重肝损伤均可伴有CA19⁃9升高。约65%的胆管癌患者伴有CA125升高。约30%的胆管癌患者伴有CEA升高［7⁃8］。但肠道炎症、胆管良性梗阻、胃肠道肿瘤及严重肝损伤时CEA也可升高。该例患者仅CA19⁃9升高，而CA125， CEA均正常。胆管细胞癌合并肝脓肿需与单纯细菌性肝脓肿、肝脏寄生虫感染、肝细胞癌等疾病相鉴别。

超声影像是诊断胆管癌的首选方法。肝内胆管癌可能仅表现为肝内局限性肿块，超声的优势在于能可靠地鉴别肿块与结石，但本患者合并有结石及感染，超声诊断受到了干扰。腹部CT的典型表现为：平扫期可见低密度边缘不规则的肿块，动脉期周围强化，静脉期和延迟期逐步衰减。从动脉期到静脉期的渐进对比吸收，延迟期吸收加快［9］。MRI是诊断胆管癌的最佳方法，典型表现为T1低信号，T1加权高信号，在T2加权图像也可出现中央相应纤维化区域低信号。动态图像显示动脉期周围强化，随后造影剂在肿瘤中渐进性、向心性增强。MRCP可较好地显示胆管分支，可反映胆管的受累范围，对判断胆管梗阻有较高的敏感性（80%～95%）［10］。肝内胆管细胞癌的诊断需要病理学结果，如果怀疑为肝内胆管细胞癌并准备行手术切除，则没有必要进行活组织检查。在手术无法切除和全身或局部治疗前可行活组织检查以明确诊断。

本例患者为中年女性，既往行胆囊切除术及胆管镜取石术，并行胆肠吻合术，两次胆肠吻合修补术是肝脓肿发生的高危因素。且此次入院时仍有肝内胆管结石的因素，临床症状表现为寒战、高热、右侧腹痛、腹胀，血象高，降钙素原高，影像学提示有肝内占位，且引流液多次培养示：肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种及铜绿假单胞菌，患者有明确肝内细菌感染的证据，所以入院后首先考虑肝内感染的可能性大。但在经过经皮肝脏穿刺引流及强有力的敏感抗生素抗感染治疗后，患者临床症状无缓解，进行性加重，出现了梗阻性黄疸、贫血、低蛋白血症等临床表现。考虑患者治疗效果不好的原因有：（1）患者有肝内胆管结石，结石可能引起胆管梗阻，结石未清除，所以抗感染治疗效果不佳；（2）患者肝脓肿引流不畅，病灶未清除，所以抗感染治疗效果不佳；（3）患者有肝脓肿、肝内胆管结石，可能继发化脓性胆管炎而引起胆管梗阻，所以出现进行性黄疸；（4）患者肝内为混合型感染，病原菌种类多，现有抗生素未覆盖感染的病原菌；（5）患者合并有肿瘤性因素而导致抗感染治疗不佳。经过积极和患者家属沟通，获得病理学的证据后，患者的诊断才得以明确。

对于胆管癌的治疗，手术切除是首选方法。国外也有胆管癌治疗指南及共识指出了胆管癌的诊断及治疗，为胆管癌的诊断及治疗提出了建议，其中包括2014年美国肝胆胰学会共识声明，2015年日本肝胆胰外科学会指南：胆管癌管理［11⁃12］。只要胆管癌能够获得根治性切除，患者全身情况能够耐受，无远处转移，均应积极行手术治疗，争取获得根治性切除［13］。对不能切除者，新辅助化疗方案有可能使肿瘤减期，增加根治性手术切除的机会［14］。手术的效果主要取决于肿瘤的部位及肿瘤浸润胆管的程度、手术无瘤切缘及是否有淋巴结转移。手术治疗患者长期存活率仍不理想的原因包括：约5%的胆管癌是多病灶，50%的患者伴有淋巴结转移，10%～20%的患者有腹膜和远处转移［15］。过去认为，肝移植不能提高胆管癌患者的存活率。近年研究表明，肝移植术前配合放化疗，可以显著提高移植术后患者长期存活率［16］。本例患者的感染相关表现掩盖了患者胆管癌的症状、体征，患者的诊断有所延误，诊断明确时，患者已经系在胆管源性低分化腺癌的基础上伴有腹腔淋巴结、腹膜转移、肝内转移、胆管癌栓及门静脉癌栓、广泛淋巴结转移，且患者全身状况差，失去了手术的机会。由于肝内胆管癌不多见，且临床症状及实验室检查缺乏特异性，常易造成误诊、漏诊。对于胆管癌患者，早期诊断、早期手术治疗方能改善患者的预后和生存率。对于临床医师来说，若发现患者有胆管癌的高危因素，在此基础上发生肝脏占位性病变，且伴有发热，在抗感染治疗效果不明显且被诊断肝脓肿的患者，临床医师的思维应更广些，警惕肝内胆管癌的发生，若影像学及实验室检查不能明确诊断时，需积极行肝脏穿刺活检，以免延误病情，为患者争取到手术的时机。

［1］Cardinale V，Bragazzi MC，Carpino G，et al.Cholangiocarcinoma：in⁃creasing burden of classification［J］.Hepatobiliary Surg Nutr，2013，2（5）：272⁃280.

［2］任玉清.反复发作化脓性胆管炎合并肝内胆管细胞癌核磁共振表现分析［J］.中国医学装备，2016，12（1）：90⁃92.Ren YQ.AnalysisonMRImanifestationofrecurrentpyogenic cholangitis accompanied with intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.China Medical Equipment，2016，12（1）：90⁃92.

［3］Tyson GL，El⁃Serag HB.Risk factors for cholangiocarcinoma［J］.Hepatology，2011，54（1）：173⁃184.

［4］Palmer WC，Patel T.Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers：a meta⁃analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.J Hepatol，2012，57（1）：69⁃76

［5］Lee TY，Lee SS，Jung SW，at al.Hepatitis B virus infection and intra⁃hepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case⁃cotrol study［J］.Am J Gastroenterol，2008，103（7）：1716⁃1720.

［6］Lim JH.Cholangiocarcinoma：morphologic classi cation according to growth pattern and imaging ndings［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181（3）：819⁃827.

［7］Nehls O，Gregor M，Klump B.Serum and bile markers for cholangio⁃carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2004，24（2）：139⁃154.

［8］Kalambokis G，Kostoula A，Economou M，et al.Tumor necrosisfactor⁃alpha⁃related intraperitoneal release of CA 125 in cirrhotic patients with sterile ascites［J］.Clin Chem，2005，51（11）：2207⁃2208.

［9］路利军，李鹏，雷小艳，等.肝内胆管细胞癌的螺旋CT诊断［J］.中国临床研究，2011，24（9）：818⁃819.Lu LJ，Li P，Lei XY，et al.The spiral CT diagnosis of intrahepatic bile duct carcinoma［J］.Chinese Journal of Clinical Research，2011，24（9）：818⁃819.

［10］郭琪，袁知东.肝内胆管细胞癌的MSCT诊断价值［J］.中国CT和MRI杂志，2010，8（2）：25⁃27.Guo Q，Yuan ZD.Diagnositic value of multi⁃slice computed tomo⁃graphy in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Chinese Journal of CT and MRI，2010，8（2）：25⁃27.

［11］周霞，臧红，刘鸿凌.《2014年美国肝胆胰学会共识声明：肝内胆管癌管理》摘译［J］.临床肝胆病杂志，2015，21（10）：1584⁃1587.Zhou X，Zang H，Liu HL.An excerpt of intrahepati cholangiocar cinoma：expert consensus statement［J］.J Clin Hepatol，2015，21（10）：1584⁃1587.

［12］黄华冰，杜奕奇，李兆申.《2015年日本肝胆胰外科学会指南：胆道癌管理》摘译［J］.临床肝胆病杂志，2015，31（10）：1592⁃1594.Huang HB，Du YQ，Li ZS.Clinnical practice guidelines of Japanese Society of Hepato⁃Biliary⁃Pancreatic Surgery for the management of biliary tract cancer［J］.J Clin Hepatol，2015，31（10）：1592⁃1594.（2015）

［13］Nathan H，Pawilik TM.Staging of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Curr Opin Gastroenterol，2010，26（3）：269⁃273.

［14］Dumitrascu T，Chirita D，Ionescu M，et al.Resection for hilarcholan⁃giocarcinoma：analysis of prognostic factors and the impact of systemic inflammation on long⁃term outcome［J］.J Gastrointest Surg，2013，17（5）：913⁃924.

［15］Darwish Murad S，Kim WR，Harnois DM，et al.Efficacy of neoadju⁃vant chemoradiation，followed by liver transplantation，for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers［J］.Gastroenterology，2012，143（1）：88⁃98.

［16］Grendar J，Grendarova P，Sinha R，et al.Neoadjuvant therapy for downstagingoflocallyadvancedhilarcholangiocarcinoma：a systematic review［J］.HPB（Oxford），2014，16（4）：297⁃303.

（责任编辑：王全楚）

Intrahepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess：one case report

ZHU Xia1，WANG Weiya2，TANG Hong1
1.Infectious Disease Center；2.Department of Pathology，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041 China

Intrahepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess is rare in clinical work.The relative causes were investigated by analyzing the clinical features of the case，in order to fully understand the clinical progress of intra⁃hepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess.Early diagnosis and early treatment，as far as possible to extend the survival of patients are necessary.

Intrahepatic cholangiocarcinoma；Liver abscess；Calculus of bile duct

R735.8；R575.4

B

1006－5709（2016）12－1340－04

2016⁃06⁃26

10.3969／j.issn.1006⁃5709.2016.12.004

第一

朱霞，硕士研究生，研究方向：病毒性肝炎。E⁃mail：26508292＠qq.com

唐红，教授，研究方向：病毒性肝炎。E⁃mail：htang6198＠Hot⁃mail.com