芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症及子宫肌瘤的临床应用*

何云　史登玉　鲁霞

(1.十堰市西苑医院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武当山旅游经济特区医院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市铁路医院, 湖北 十堰 442700)

·论著·

芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症及子宫肌瘤的临床应用*

何云1史登玉2鲁霞3

(1.十堰市西苑医院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武当山旅游经济特区医院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市铁路医院, 湖北 十堰 442700)

【摘要】目的研究妇科内分泌治疗中芳香化酶抑制剂的临床应用价值。方法选择2013年5月至2015年5月收住我院妇科内分泌患者87例作为研究对象，将患者分为A、B、C三组，分别为25例、30例、32例，A组患者应用来曲唑进行治疗，B组患者应用阿那曲唑进行治疗，C组患者应用依西美坦进行治疗，观察三组患者的不良反应和机体内血清雌二醇的抑制情况，对芳香化酶抑制剂的治疗效果进行观察。结果A组、B组、C组治疗总有效率数据差异较小，无统计学意义(P>0.05)；A组、B组、C组患者治疗前体内雌二醇水平差异不明显，无统计学意义(P>0.05)；A组、B组、C组治疗后体内雌二醇水平显著降低，有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组患者血清雌二醇抑制率高于B组、C组，数据差异较大，有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组患者有效抑制率高于B组、C组要，数据差异较大，有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B组与C组患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率数据差异不明显，无统计学意义(P>0.05)；三组患者经过药物治疗后均无较严重的药物不良反应，患者出现的不良反应主要有体重增加、潮热、胃部不适，其中，A组患者出现不良反应的情况比较明显；与B组、C组比较，A组患者体重增加的患者情况显著，数据之间存在较大的差异，有统计学意义(P<0.05)。结论在子宫内膜异位症及子宫肌瘤的治疗中，芳香化酶抑制剂的治疗效果较理想，具有较高的临床应用价值。

【关键词】芳香化酶抑制剂；妇科；内分泌；效果

妇科内分泌疾病是临床常见的疾病，其涉及的范围有病理、生理、神经科、妇产科等多个方面，内分泌系统出现紊乱，患者就会产生各种疾病，如子宫内膜异位、痛经、月经不调、卵巢早衰、不孕等疾病，且患者的全身系统功能会受到一定的影响，进而引发较为严重的后果[1]。且妇女体内内分泌失调会引发乳房胀痛、乳腺增生等疾病，乳腺癌的发生也与内分泌失调有关，严重威胁着患者的身体健康，对患者的生活产生了严重影响[2]。以往治疗妇科内分泌疾病主要使用米非司酮药物进行治疗，该药物能够在一定范围内缓解患者的临床症状，但是药效持续时间并不常，患者的病情只能得到暂时性的控制，临床疗效并不理想[3]。而第三代芳香化酶抑制剂对患者的疗效较好，为妇科内分泌疾病的治疗提供了突破口，该抑制剂是细胞色素P450酶复合物，药物的耐受性较强，主要包括依西美坦、来曲唑和阿那曲唑，能够对磁性激素的形成产生抑制作用，促进患者排卵，缓解患者内分泌失调的情况，可有效治疗治疗乳腺癌、子宫肌瘤等妇科疾病[4]。现对妇科内分泌治疗中芳香化酶抑制剂的临床应用价值进行探讨，对我院2013年5月至2015年5月接收的妇科内分泌患者87例进行研究，取得了满意效果，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择我院2013年5月至2015年5月接收的妇科内分泌患者87例作为研究对象，所有患者均签署《知情同意书》。将患者分为三组，A组25例，B组30例，C组32例，在A组中，年龄21～51岁，平均年龄(41.38±8.19)岁，19例为子宫内膜异位症，6例为子宫肌瘤。B组中，年龄20～52岁，平均年龄(40.27±7.89)岁，18例为子宫内膜异位症，12例为子宫肌瘤。C组中，年龄20～53岁，平均年龄(41.56±8.01)岁，20例为子宫内膜异位症，12例为子宫肌瘤。三组患者治疗前雌二醇水平、病情、年龄等基础资料差别较小，P>0.05，无统计学意义。

1.2方法对所有患者进行尿常规、血常规检查，并使用B超对所有患者的临床症状和病情的发展情况进行观察，并根据患者的实际病情对三组患者分别进行治疗，其中，A组患者应用来曲唑进行治疗，每天口服来曲唑药物1次，每次2.5mg。B组患者应用阿那曲唑进行治疗，每天口服阿那曲唑1次，每次1mg。C组患者应用依西美坦进行治疗，每天饭后口服依西美坦1次，每次25mg。7天为1个疗程，连续治疗6个疗程。对所有患者进行随访观察，持续时间为6～20个月。

1.3判断标准对三组患者的疗效、不良反应已经药物抑制血清雌二醇的情况进行观察。将治疗效果分为四类，无效：患者的临床症状仍较显著，甚至情况愈加严重。有效：患者生命周期有一定的延长，临床症状有所改善，受孕时间超过24个月，子宫内膜异位症有所缓解，子宫肌瘤体积变小。显效：患者生命周期明显延长，临床症状得到较明显的改善，受孕时间6～12个月，子宫内膜异位症基本消失，子宫肌瘤体积明显变小。治愈：患者的生命周期显著延长，临床症状消失，受孕6个月内，子宫内膜异位症消失，子宫肌瘤消失。晚期乳腺癌患者第6周机体内雌二醇水平使用化学发光法进行确定，使用雌二醇抑制率=100%×(治疗前浓度-治疗后浓度)/治疗前浓度公式对抑制率进行计算。

1.4统计学方法将上述数据收集完整，并使用统计学软件SPSS18.0对数据进行分析，计数资料使用卡方进行检验，计量资料使用均数±标准差表示，使用F检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗效果比较A组治疗总有效率为92.00%，B组治疗总有效率为93.33%，C组治疗总有效率为93.75%，三组差异不大，P>0.05，无统计学意义，见表1。

表1　三组治疗总有效率比较[n(×10-2)]

2.2血清雌二醇抑制情况比较治疗前，A组、B组、C组患者体内雌二醇水平差异不大，P>0.05，无统计学意义。A组、B组、C组治疗后体内雌二醇水平显著降低，P<0.05，有统计学意义。A组患者治疗后血清雌二醇抑制率比B组、C组要高，差异明显，P<0.05，有统计学意义。A组患者治疗后有效抑制率比B组、C组要高，差异明显，P<0.05，有统计学意义。B组患者治疗后血清雌二醇抑制率和有效抑制率与C组差异不大，P>0.05，无统计学意义，见表2。

表2三组患者血清雌二醇抑制率和有效抑制率比较

Table 2Comparison of serum estradiol inhibition rate and effective inhibition rate of the three groups

组别n治疗前(pg/ml)治疗后(pg/ml)抑制率(×10-2)有效抑制率[n(×10-2)]A组2527.89±5.2716.26±3.2738.63±12.0215(60.00)B组3027.31±4.5919.03±3.2925.89±5.7616(53.33)C组3228.01±4.5219.29±4.3726.58±6.4114(43.75)F0.561.381.571.29P>0.05<0.05<0.05<0.05

2.3药物不良反应比较三组患者经过药物治疗后均无显著的药物不良反应，主要出现体重增加、潮热、胃部不适的不良反应，A组患者出现不良反应的情况比较明显。A组患者体重增加的患者情况与B组、C组比较，存在较大的差异，P<0.05，有统计学意义，见表3。

表3　三组患者不良药物反应情况比较[n(×10-2)]

注：①表示与A组比较

3讨论

随着社会的发展，人们的生活压力逐渐增加，而多囊多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌等疾病对女性的生活产生了严重影响。这些疾病与内分泌系统失常有密切关系，均属于妇科内分泌疾病。目前，临床上多使用芳香化酶抑制剂对妇科内分泌疾病进行治疗，取得的效果较好，获得了广大医生和患者的认可[5]。

3.1芳香化酶抑制剂的作用在本次研究中，分别使用来曲唑、阿那曲唑以及依西美坦进行治疗的患者所获得的总有效率均在90%以上，差异不大，无统计学意义(P>0.05)。可见第三代芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症及子宫肌瘤的临床效果较好，能够有效缓解患者的临床症状，帮助患者恢复。芳香化酶抑制剂能够对睾酮、雄烯二酮转变为雌性激素的过程产生催化作用，对雌激素生物合成过程有着重要影响[6]。芳香化酶抑制剂是CYP19基因的产物，医学界已经对其进行了较长时间的研究，研发出了第一代和第二代芳香化酶，目前，在临床上，主要应用第三代芳香化酶抑制剂对妇科内分泌疾病进行治疗[7]。第三代芳香化酶抑制剂根据其作用机制可分为灭活剂和竞争性抑制剂，依西美坦为灭活剂，阿那曲唑、来曲唑为竞争性抑制剂。灭活剂直接与芳香化酶酶活性位点进行共价结合，使酶失活，且此过程不可逆。竞争性抑制剂能够与芳香化酶活性位点进行结合，使机体内雌二醇的合成过程受到抑制，进而降低雌二醇水平，该作用过程可逆，且此种第三代芳香化酶抑制剂的作用效果明显比第一代氨鲁米特要强，使用的阿那曲唑、来曲唑的量较少，患者服用该药物后，机体能够完全吸收该药物，药物的半衰期并不长，为30～60小时，可由肝脏清除[8]。目前，在临床上，主要应用第三代芳香化酶抑制剂对妇科内分泌疾病进行治疗，且在绝经后乳腺癌中的应用范围较广[9]。

3.2芳香化酶抑制剂能够有效治疗子宫内膜异位症在本次研究中，治疗前，三组患者体内雌二醇水平的差异并不大，无统计学意义(P>0.05)，但是使用芳香化酶抑制剂治疗后，A组、B组、C组治疗后体内雌二醇水平显著降低，有统计学意义(P<0.05)，且治疗后，A组患者血清雌二醇抑制率高于B组、C组，数据差异较大，有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组患者有效抑制率高于B组、C组要，数据差异较大，有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B组与C组患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率数据差异不明显，无统计学意义(P>0.05)。可见，芳香化酶抑制剂能够有效降低子宫内膜异位症及子宫肌瘤患者机体内雌二醇的水平。

芳香化酶抑制剂对睾酮、雄烯二酮转为雌性激素的过程产生影响，子宫内膜异位症属于雌激素依赖性疾病，可以使用该药物进行治疗[10]。使用芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症的机制主要是：①芳香化酶抑制剂对雌激素的生成进行有效抑制，使与雌激素有关的疾病得到治疗，而子宫内膜异位症与雌激素紧密相关，其作用过程为：芳香化酶抑制剂对雌激素的合成过程进行抑制，雌激素可以由脂肪、骨、胎盘、乳腺等物质合成，而在促性腺激素释放激素激动剂抑制卵巢分泌雌激素的同时，子宫内膜异位组织仍然可以分泌雌激素，这些激素具有较强的生物学效应，且性腺外合成C19甾重化合物的能力不足，使得雌激素必须由循环过程中的C19甾体化合物来形成，在此情况下，使用芳香化酶抑制剂能够有效抑制雌激素的合成过程；芳香化酶抑制剂能够对病灶位置的雌激素合成进行阻断，该病灶位置的17β-羟基类固醇脱氢酶、芳香化酶，环氧合酶-2与雌激素之间相互作用而合成雄激素，使得该部位雌激素的合成受到阻断[11]。②芳香化酶抑制剂能够直接对子宫内膜组织产生作用，使子宫内膜上皮组织生长受到抑制，上皮组织细胞凋亡，且抑制雌激素的合成。③芳香化酶抑制剂能够阻断雌激素与前列腺素雌二醇之间、雌激素与环氧合酶-2之间的正反馈作用，使前列腺素雌二醇浓度升高，使子宫内膜异位症引发的盆腔疼痛得到缓解，促使机体内的环境向良好方向发展，进而治愈子宫内膜异位症[12]。相关研究表明，只用来曲唑治疗子宫内膜异位症后，患者的盆腔疼痛等临床症状显著减轻，患者的骨密度维持原水平[13]。

3.3芳香化酶能够有效促进机体排卵芳香化酶能够诱导患者在早卵泡期排卵，其主要过程是：芳香化酶抑制剂在中枢位置能够对雌激素的合成过程产生抑制作用，雌激素负反馈于下丘脑、垂体的作用得到消除，而促使性腺激素的合成，进而诱导机体排卵。芳香化酶抑制剂在外周部位能够对雄激素转为雌激素的过程产生抑制作用，卵巢内的睾酮浓度升高，使卵泡对由垂体分泌的促卵泡生成素的敏感性增强，而促使内分泌因子、卵泡内胰岛素样生长因子以及其他旁分泌因子在外周部位经由类胰岛素一号增长因子发挥相应的作用。且卵泡膜细胞、颗粒细胞的受到雄激素的刺激作用而增殖，且凋亡情况减少，使得窦前卵泡、窦卵泡不断生长。部分学者已经对芳香化酶抑制剂促进排卵的作用进行了研究，且取得了较多的成果。相关研究表明，来曲唑能够使垂体分泌的促卵泡生成素浓度减小，对提高妊娠率、增加成熟卵泡数量有积极作用，且芳香化酶抑制剂通过降低促卵泡生成素浓度，增强患者对促卵泡生成素的敏感性，减小雌激素浓度，促进体外成熟，减少卵巢过度刺激综合征的发生，预防LH峰早现等方式在患者机体内发挥作用。部分学者研究指出，使用来曲唑和促卵泡生成素对机体内雌二醇的抑制作用比氯米芬和和促卵泡生成素强，来曲唑对获卵数的增加有促进作用[14]。

3.4芳香化酶的耐受性芳香化酶抑制剂药物的耐受性较好。通常情况下，患者服用芳香化酶抑制剂后不会出现较为严重的并发症，但是部分患者由于药物以及体质的原因，会出现恶心、体重增加、超热、胃部不适等情况。本次研究显示依西美坦对血清雌二醇的抑制作用较强。非甾体类芳香化酶抑制剂会给患者带来不良影响或不确定的影响，而甾体类的芳香化酶抑制剂对骨质代谢可能有正性作用[15]。总之，尽管芳香化酶抑制剂会产生不良反应，但是芳香化酶抑制剂对妇科内分泌疾病的治疗有较好的效果，且药物安全、可靠，值得推广应用。

4结论

对于妇科内分泌患者，医生应先确定患者的病情及其发展情况，并使用芳香化酶抑制剂进行对症诊治，控制患者的病情。

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Clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine

HE Yun, SHI Dengyu, LU Xia

(1.XiyuanHospitalofShiyan,Shiyan442004,Hubei,China; 2.HubeiWudangMountainTourismEconomicZonesHospital,Shiyan442714,Hubei,China; 3.ShiyanRailwayHospital,Shiyan442700,Hubei,China)

【Abstract】ObjectiveTo stuey the clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine. Methods87 patients were divided into group A, group B and group C. Group A (32 cases) was treated with letrozole, group B with anastrozole and group C with exemestane. The adverse reactions, the inhibition on serum estradiol and treatment effects were observed. Results The total effective rate of group A, group B and group C was not different (P>0.05). The estradiol of the three groups before treatment was not different (P>0.05). The inhibition effect of group A was higher than that of group B and group C after treatment (P<0.05). The inhibition effect of group B and group C was not different (P>0.05). There were no serious adverse reactions of the three groups. The body weight of group A significantly increased compared with that of group B and group C (P<0.05). Conclusion It is effective to treat gynecological endocrine with aromatase inhibitor.

【Key words】Aromatase inhibitors; Gynecology; Endocrine; Effect

基金项目：十堰市科技攻关资助项目(十科发[2013]18号)

【中图分类号】R 711.32

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.026

(收稿日期：2015-11-02； 编辑： 张文秀)