脂肪乳与免疫球蛋白在复发性流产保胎中的疗效观察及护理体会

刘冬玲 陈建明 黄琳

复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。国外及中国部分学者也将连续2次及2次以上妊娠物或胎儿丢失定义为RSA[1]。RSA的病因包括染色体异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌失调、免疫因素、感染因素、凝血功能异常等，临床上仍有30%～40%的患者流产原因不明[2]。Beer AE等[3]于1996年提出自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)百分比大于12%是RSA的危险因素。NK细胞比例升高，与流产及流产次数有显著相关性。本研究拟通过观察静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)或脂肪乳降低NK细胞比例、保胎成功率、静脉滴注的副作用及护理注意事项，探讨在NK细胞升高的RSA孕妇使用脂肪乳替代免疫球蛋白治疗的可行性。

资料和方法

一、研究对象

选取2010年1月至2013年3月期间因NK细胞升高(大于12%)来就诊的RSA孕妇，年龄23～32岁；有2～5次流产史，无药敏史，经妊娠试验和超声确诊为宫内早孕，排除遗传、子宫解剖、内分泌、感染、免疫及凝血功能异常等其他流产因素，分为3组：

IVIG组：免疫球蛋白组92例；

脂肪乳组：脂肪乳组103例；

常规保胎组：常规保胎组88例。

二、保胎方法

确诊宫内妊娠后三组均采用常规保胎疗法：每天口服叶酸0.8mg、维生素E 300mg，肌注黄体酮20mg，超声见胎心后改为口服地屈孕酮每天20mg至孕12周。

IVIG组自妊娠第5周起，静脉滴注免疫球蛋白10g(南岳生物制药有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

脂肪乳组自妊娠第5周起，静脉滴注20%脂肪乳250mL(广州百特侨光医疗用品有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

常规保胎组除采用常规保胎疗法外不做特殊处理。

三组均于确定妊娠但未治疗前和妊娠第12周检测NK细胞比例。

三、研究方法

NK细胞检测方法：抽取患者肘静脉血2～3mL，送广州金域检验中心，用流式细胞仪检测，计算NK细胞(CD16+、CD56+细胞)在外周血淋巴细胞中的比例。

四、妊娠成功率评定

妊娠至分娩活婴为妊娠成功，出现自然流产和B超诊断胚胎停止发育则视为治疗失败。

五、统计学处理

结 果

一、各组基线资料比较

各组年龄、流产次数、体重指数、基础生殖激素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组基线资料比较

二、治疗前后NK细胞所占比例比较

静滴免疫球蛋白或脂肪乳后，外周血NK细胞均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组治疗前后外周血NK细胞无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后NK细胞所占比例比较(x±s)

三、临床结局的比较

IVIG组75例分娩活婴，17例流产，活产率为81.52%；脂肪乳组81例分娩活婴，22例流产，活产率为78.64%；对照组40例分娩活婴，48例流产，活产率为45.45%，两治疗组与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各组临床结局的比较(n)

四、输液不良反应观察

静脉滴注脂肪乳后有25例感觉恶心不适，占24.27%；58例注射侧上肢疼痛或不适，占56.31%；15例出现头痛症状(多发生在当日夜间)，占14.56%；14例胸闷，占13.89%。免疫球蛋白组与脂肪乳组相比不良反应明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 IVIG组与脂肪乳组输液不良反应的比较(n)

讨 论

CD56+是人类NK细胞最具代表性的表面标志，它们的数量增加和/或活性增高均可引起流产。研究发现，RSA患者妊娠时外周血中NK细胞总数明显增加的同时，细胞毒活性也相继增强，对胚胎有免疫杀伤作用，可导致胚胎发育不良或停止发育，最终流产[4]。

NK细胞数量升高和毒性较强的治疗宜选择静脉滴注IVIG治疗。IVIG含有多种抗异型抗体，可以降低辅助性T细胞1(Th1)因子的产生，减少外周血NK细胞数量，降低NK细胞毒性和抑制自身抗体产生，诱导外周血免疫细胞的辅助性T细胞2(Th2)因子的释放，维持Th1/Th2细胞因子的平衡，多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局[5]。

IVIG孕后治疗：确定为宫内孕后每周静脉滴注5% IVIG 10g，孕8周后每2～3周静脉滴注10g，至妊娠22～24周。由于IVIG价格昂贵，且是血液制品，存在一定的血液感染风险，应用此种治疗方法还存在争议。

脂肪乳能够活化免疫系统。动物和人类试验都证实静脉注射脂肪乳能够增加种植成功率并能维持妊娠。目前国内用脂肪乳治疗NK细胞升高所致RSA的报道较少，但国外早有报道。Coulam CB[6]把442例NK细胞升高的RSA患者分成两组，其中IVIG治疗组242例，脂肪乳治疗组200例，结果提示两组均可降低流产率，差异无统计学意义。

本研究中脂肪乳组活产率与免疫球蛋白组相当，提示脂肪乳对RSA有预防作用，机制可能与降低NK细胞活性有关。IVIG价格昂贵，有血液感染风险；脂肪乳为非血液制品，安全、价格低廉，使用相对安全，但静脉滴注不良反应较滴注IVIG多。医生在选择药物时应综合考虑患者个体情况、经济条件等方面因素。

注射脂肪乳注意事项：注射脂肪乳时，应尽可能的选择粗、直、有弹性、充盈度好的血管及便于活动的位置，避免细、弯、弹性差的血管及关节活动的位置。脂肪乳是由注射大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体，输注速度要慢，每分钟20滴左右，250mL约输注3～4h。液体不滴但注射部位无肿胀时，切忌不可盲目的随意调整针头位置及挤回血，应选用注射器抽生理盐水回抽，查看针头是否在血管内或者针头堵塞。脂肪乳外渗可发生静脉炎，血管痛等症状。如果出现堵塞或者外渗，应更换部位重新穿刺，并积极采取局部湿敷或理疗缓解脂肪乳外渗导致的肿胀不适等症状。输注期间，护士应勤巡视，及时调整输液速度，防止输液并发症的发生。

[1]王统菲，贺立颖，刘志兰，等.重视复发性流产患者的血栓前状态诊断[J]. 妇产与遗传(电子版)，2015,5(3)：37-43.

[2]Rey E, Kahn SR, David M, et al.Thromobophilic disorders and fetal loss: a meta analysis [J]. Lancet,2003,361(9361):901-908.

[3]Beer AE,Kwak JY,Ruiz JE．Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles [J]．Am J Reprod Immunol,1996，35(4):376-382．

[4]林其德．自然流产[M]．北京：人民卫生出版社，2015，260-261．

[5]陈建明，苗竹林．复发性流产[M]．广州：广东科技出版社，2015，225-228．

[6]Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? [J]．Am J Reprod Immunol,2012,67(4):296-304．