2016 ACOG宫颈癌筛查指南解读

张丽丽 李爱华 张师前

2016年1月，美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)发布了宫颈癌的筛查和预防实践指南[1]以替代2012年11月发布的第131号实践指南。

2011年，美国癌症学会(American Cancer Society，ACS)、美国阴道镜和宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)及美国临床病理学会(American Society for Clinical Pathology，ASCP)更新了宫颈癌筛查指南[2]，随后美国预防服务工作组也发布了最新筛查指南[3]。2014年4月，美国食品和药品管理局(U.S. Food and Drug Administration ，FDA)批准罗氏人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)检测可用于宫颈癌初筛，2015年2月ASCCP及妇科肿瘤学会(Society for Gynecology Oncology，SGO)14位专家学者发布了一项关于HPV检测在宫颈癌筛查中的临时建议指南。美国临床医生和病人现存在着一个复杂或疑惑的问题，在新技术新方法层出不穷的今天，宫颈癌筛查该采取什么样的方案?HPV检测是否可以代替细胞学筛查?根据不同年龄制定筛查方案时，不同年龄女性的风险、获益比该如何平衡?2016年ACOG157号实践指南非常全面地总结了美国妇女宫颈癌筛查和预防的历史及现状、宫颈细胞学应用和发展、细胞学TBS报告的逐步修订、高危HPV检测及HPV基因分型在宫颈癌筛查中的应用、对细胞学和HPV检查有异常的妇女临床处置指南的修订等。本文对2016年ACOG宫颈癌筛查指南做一系统的解读，以飨读者。

一、新版本的主要更新

新版本强调了宫颈癌筛查和预防推荐中的改变，包括讨论了单一使用HPV检测筛查的角色、HPV疫苗的药效更新以及修改了人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)阳性女性的癌症筛查指南。

1.HPV检测：指南更新了2014年4月， FDA批准罗氏HPV检测可用于25岁及以上女性宫颈癌的初筛，超过65岁的女性如果既往筛查结果为阴性，可以停止筛查。

2.HPV疫苗：指南更新了疫苗的使用，包括了九价HPV疫苗的使用指导，如此便覆盖了另外五种高风险的病毒株筛查[4]。对于之前完成三针系列的四价HPV疫苗或二价HPV疫苗的女性，不常规推荐再次接种九价 HPV疫苗[5]。如果一个女性已开始了HPV疫苗的接种，那可以完成这个系列的HPV疫苗产品[6]。因此，鉴于HPV疫苗的高度保护作用与未接种疫苗的女性感染病毒的风险，建议符合条件的女性都应该接种现成的任一类型疫苗，而不应该推迟接种特定类型的疫苗。

3.HIV感染女性的宫颈癌筛查策略：新指南建议依据年龄行宫颈癌筛查[7]，无论HIV病毒的传播方式如何，筛查都应在有起始性生活开始，但开始时间不迟于21岁。HIV感染女性的宫颈癌筛查应持续终生，而不是到65岁就停止。小于30岁的HIV感染者，应在初次诊断HIV时进行宫颈细胞学检查，如果初始细胞学检查结果是正常的，下一次细胞学检查应该在12个月内进行。如果连续三年的宫颈细胞学检查结果是正常的，应该每3年随访宫颈细胞学检查。不推荐年龄小于30岁的HIV感染女性行联合筛查。30岁以上的HIV感染女性可单独行细胞学检查或联合筛查。单独细胞学检查的女性，如果连续3年每年的检查结果是正常的，可以每3年随访复查。HIV感染女性联合筛查结果正常(正常的细胞学和HPV阴性)可在3年内行下一次宫颈癌筛查。HIV感染女性，如联合筛查结果异常：细胞学阴性而HPV阳性，则按普通人群处理；细胞学结果是低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)或更高级别病变建议行阴道镜检查；细胞学是ASC-US，如果HPV阳性，建议行阴道镜检查，如果HPV阴性，建议在6～12个月内重复宫颈细胞学检查，如结果仍是ASC-US或更高级别病变，建议行阴道镜检查。

二、筛查的起止年龄和频率、筛查方法

1.强调了宫颈癌筛查应在21岁开始。不管女性第一次性生活发生在什么年龄或有其他与危险因素相关的行为，除HIV感染女性外，小于21岁的女性不做筛查(此为A级证据)。年轻女性如果出现HPV感染，而几乎所有人都可以在1～2年内依靠免疫系统清除病毒而不发生瘤变。因此，比指南建议的时间更早的进行筛查可能会增加患者的焦虑、患病率和花费，并导致过度随诊。

2.21～29岁女性不必行联合检查，应行单独细胞学检查，每3年筛查一次，不必每年行宫颈癌的筛查。30～65岁女性推荐每5年行细胞学和HPV联合检查，但每3年单独行细胞学检查也是可行的，不必每年筛查 (此为A级证据) 。

3.对于既往筛查结果充分阴性且没有CIN2或更高级别病变的患者，65岁以后应停止各种形式的筛查 (此为A级证据) 。所谓既往筛查结果充分阴性被定义为，在过去10年间，连续三次细胞学阴性，或两次联合筛查结果阴性，并且最近的一次检查在5年之内。有CIN2、CIN3和宫颈原位腺癌病史的女性，即使已超过了65岁，也应该在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治疗后持续筛查20年(此为B级证据)。

4.对于已行全子宫切除，且既往没有CIN2或更高级别病变的女性，应停止常规的细胞学检查和HPV检测，且没有任何理由重新开始(此为A级证据)。

对于全子宫切除术后，但在过去20年间有CIN2或更高级别病变或曾患宫颈癌的患者，应继续进行筛查。对于这类患者，在初始治疗后的20年内，进行每3年一次的单独细胞学筛查是合理的(此为B级证据)。

5.以上是针对平均风险的女性，而有下列高危因素的女性，与常规推荐指南筛查频率相比，可能需要更频繁的筛查(此为A级证据)：

(1)HIV感染女性

(2)免疫缺陷女性(例如接受实体器官移植者)

(3)子宫内乙烯雌酚暴露女性

(4)既往因CIN2，CIN3或癌治疗女性。

三、HPV检测

2015年ASCCP和SGO发布临时指南：使用FDA批准的HPV检测用于25岁以上女性宫颈癌的初筛可以替代当前细胞学检查[7]。如果使用初始HPV检测，应按ASCCP和SGO的临时指南执行[7](此为B级证据)。

25岁之前的女性不用行HPV检测，但可行单独的细胞学检查。初始HPV筛查结果为阴性者应在3年内进行重新筛查。若HPV检测结果阳性，应进行HPV-16和HPV-18的基因分型，如果基因分型检测结果是阴性，行细胞学检查。如果基因分型和细胞学检查结果阴性，患者应在1年内进行随访检测。虽然在临时指南中没有明确提出，但值得重视的是：对于既往筛查结果阴性的女性在65岁时可以停止筛查；对于没有宫颈的女性不用行初始的HPV检测；对于HPV初筛阳性，女性1年随访期间基因分型阴性而细胞学检查阴性，行联合筛查是合理的；对HIV阳性或免疫功能低下女性没有明确的检测方法指导。

四、联合筛查结果异常的处理

1.联合检查中细胞学ASC-US和HPV结果为阴性的女性，CIN3的风险很低，但其风险仍略微高于联合筛查结果为阴性的女性，推荐3年内行联合筛查[9，10](此为B级证据)。该建议也是对2011年ACS、ASCCP和ASCP宫颈细胞学筛查指南的修订(见表1)。

表1 2011年宫颈癌筛查结果处理

2.30岁及以上女性，联合筛查中细胞学检查阴性而HPV阳性女性，应依照下列两种途径选其一进行处理(此为B级证据)：

(1)12个月内重复联合筛查。如果重复的细胞学检查为ASC-US或更高级别病变，或HPV仍为阳性，应建议患者行阴道镜。否则，患者应在3年内行联合筛查。细胞学水平的诊断评估应该执行之前推荐的2012 ASCCP修正的异常宫颈癌筛查结果的管理指南，即对LSIL及任何异常病变(ASC-US或更高)的处理[9]。

(2)立即行HPV-16和HPV-18的HPV分型检测。如果HPV-16和(或)HPV-18阳性，应直接行阴道镜检查。如果两种HPV亚型检测系阴性，应在12个月内重复联合筛查，对其结果的处理参照2012年ASCCP修正的异常宫颈癌筛查结果的管理指南[8,9]。

五、HPV疫苗与宫颈癌筛查

FDA批准的3种疫苗已经证实对预防HPV的感染是有效的：1.二价疫苗包括HPV-16和HPV-18；2.四价疫苗除了HPV-16和HPV-18还包括HPV-6和 HPV-11；3.2014年批准的九价疫苗在上述疫苗基础上涵盖另外的5种高危型HPV亚型。二价和四价疫苗对非HPV-16和HPV-18亚型导致的约30%的宫颈癌的交叉保护作用有限。九价疫苗能涵盖另外5种高危HPV亚型，预防其所致的超过20%的高危型HPV的感染[3]。疾病控制预防中心的接种咨询委员会(advisory committee on immunization practices， ACIP)和ACOG推荐9～26岁女性注射疫苗；对有机会感染HIV的成人和青少年，工作组推荐9～26岁时接种疫苗。目前，宫颈癌筛查仍然是保护女性远离宫颈癌的最佳途径，筛查时暂不考虑HPV疫苗是否接种。之前完成三针系列的四价HPV疫苗或二价疫苗后不常规推荐再次接种九价 HPV疫苗[5]。如果一个女性已开始了HPV疫苗的接种，那可以完成任何这个系列的HPV疫苗产品。因此，鉴于HPV疫苗的高度保护作用与未接种疫苗的女性感染病毒的风险,建议符合条件的患者都应该接种任何一种类型的疫苗，而不应该推迟接种特定类型的疫苗。

目前的ACIP和ACOG建议允许疫苗接种到26岁，此时许多女性可能已经感染了病毒，这导致疫苗的功效大大地降低，但疫苗的长期效果仍未完全明确。尽管HPV疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但它不影响常规宫颈癌筛查的必要性。接种HPV疫苗女性应依照未接种HPV疫苗女性进行同样的筛查(此为C级证据)。

六、宫颈细胞学筛查技术

液基细胞学和传统的宫颈细胞学检查方法都是可行的筛查方式(此为A级证据)。

从子宫颈移行带收集脱落细胞，将其转移至液体储存液中，在实验室进行处理(液基细胞技术)，或直接转移至玻片并固定(传统技术)。液基细胞学方法中标本收集的优点是允许单一的标本可用来做细胞学检查和HPV检测，检测淋病和衣原体。尽管理论上液基技术有一些优点，如容易稀释，血液和碎片的过滤、不满意结果少，但一个八项研究的荟萃分析和一项随机试验结果显示：液基细胞技术在发现CIN的敏感性和特异性方面均不比传统的细胞学筛查技术更有优势[11,12]。

七、个人观点及建议

大多数宫颈癌发生在没有适当行宫颈癌筛查的女性中。临床医生可以依据指南，发挥宫颈癌预防的最大效力，确保女性可以接种合适的HPV疫苗，并为其提供花费少、高质量的筛查和治疗方案。

新版指南强调了HPV筛查的重要性，当前以细胞学为主体的宫颈癌筛查策略向高危型HPV检测策略的转变，是宫颈癌筛查领域的重要变化。应用HPV筛查，无疑提高了以细胞学为初筛的敏感性，同时克服我国细胞学专业人才极度缺乏的困境。但目前没有任何一种检测方法可以完全地检查出目标疾病，依然存在少数HPV阴性的特殊病例。结合我国现状，今后相当一段时期内，我们还需采用多元化的筛查策略。尤其迫切需要建立一个全面的预防和控制体系，可结合宫颈癌筛查和HPV疫苗接种，以减少中国女性宫颈癌的负担。中国宫颈癌防治工作责任重大，任重道远，我们仍需努力。

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