肾素抑制剂对非酒精性脂肪肝干预机制的研究*1

范明娟，黄　宇

(广州市第一人民医院消化内科，广东广州 510000)

·论著·

肾素抑制剂对非酒精性脂肪肝干预机制的研究*1

范明娟，黄宇

(广州市第一人民医院消化内科，广东广州 510000)

摘要:目的探讨肾素与非酒精性脂肪肝的关系及肾素抑制剂对非酒精性脂肪肝的干预作用。方法选取2011年5月至2013年5月67例在该院确诊的非酒精性脂肪肝患者为观察组，并以同时期体检中心65例健康体检者为对照组，比较两组相关生化指标的差异。对观察组患者给予肾素抑制剂治疗，观察治疗后其疗效情况。结果干预前，两组的血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)、血管紧张素Ⅰ(ANGⅠ)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰基转移酶(GGT)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)和代谢综合征(MS)检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中PRA、MS病史为非酒精性脂肪肝的独立危险因素(P<0.05)；采用肾素抑制剂前后，观察组在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG指标上，前后差异均有统计学意义(P<0.05)。结论肾素能降低非酒精性脂肪肝患者相关生化指标，对此类患者的治疗有一定的促进作用。

关键词:肾素；非酒精性脂肪肝；肾素抑制剂

非酒精性脂肪肝是指除酒精、病毒和细菌等肝损伤因素外，以弥散性肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮藏为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。虽然在病理机制上目前不明确，但考虑与胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、脂质代谢紊乱和相关细胞因子等均有密切关系。近些年研究发现，肾素-血管紧张素(RAS)参与了血液循环，且和组织细胞炎症和纤维化有关，而肾素作为RAS唯一限速酶，对肝组织的氧化应激、炎症、增生等发挥重要作用[1-2]。本研究通过观察肾素和肾素抑制剂对非酒精性脂肪肝的影响，以期为该疾病的后期治疗及研究提供科学的依据。

1资料与方法

1.1一般资料非酒精性脂肪肝诊断标准按中华医学会肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组的非酒精性脂肪肝诊疗指南(2010年修订版)进行[3]，即无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性小于140 g/周，女性小于70 g/周，排除病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等；有代谢综合征(MS)而出现不明原因丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高在6个月以上；肝脏影像学符合弥散性脂肪变。按上述标准选取2011年5月到2013年5月本院确诊的67例非酒精性脂肪肝患者为观察组，选取同时期来本院体检中心体检的健康体检者65例为对照组。其中观察组男42例，女35例，年龄最小30岁，最大67岁，平均(43.9±3.3)岁；对照组男41例，女34例；年龄最小31岁，最大65岁，平均(43.8±3.1)岁。经统计分析，两组在年龄和性别上比较差异均无统计学差异性(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究对象均空腹8 h后抽取静脉血6 mL，其中3 mL置于真空管(山东奥塞特医疗器械有限公司生产)中分离血清，进行生化指标检测，另外3 mL置于含肝素钠采血试管中，分离血浆。采取增强化学发光法测定血浆肾素活性(PRA)、醛固酮(ALD)、血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)、血管紧张素Ⅰ(ANGⅠ)、血管紧张素转换酶(ACE)等，均按照试剂盒严格执行，另外采用速率酶法测定ALT、AST和谷氨酰基转移酶(GGT)，采用胆固醇氧化法测定总胆固醇(TC)，采用磷酸甘油氧化酶法测定三酰甘油(TG)，采用矾酸氧化酶法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血清载脂蛋白B(ApoB)，糖代谢指标包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)等。以上检测方法均严格按照试剂盒方法进行。观察组采用肾素抑制剂阿利吉仑片(山东华信制药有限公司 ，国药准字H20055928，生产批号20130412)治疗，剂量为3粒/次，每日2次，连续2周为1个疗程，共治疗3个疗程后，观察治疗前后上述检测指标变化情况。

1.3统计学处理采用SPSS16.0统计软件分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，对相关检测指标进行赋值，并采用非条件Logistic回归法进行多因素分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1干预前两组相关指标比较对两组干预前相关指标进行比较，两组在PRA、ANGⅡ、ANGⅠ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、FBG上比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而在ALD、ACE、AST、2 h PBG、HbAlc上比较差异无统计学意义(P>0.05)；另观察组MS检出率(29/67，43.28%)高于对照组(14/65，21.54%)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　　干预前两组相关指标比较±s)

2.2非酒精性脂肪肝多因素分析对表1两组患者比较差异有统计学意义的指标及是否有MS病史进行非条件Logistic回归分析，结果显示PRA、MS病史是非酒精性脂肪肝的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2　　非酒精性脂肪肝非条件多因素Logistic回归分析

续表2　　非酒精性脂肪肝非条件多因素Logistic回归分析

2.3观察组干预前后相关生化指标比较观察组干预前后在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、PRA、ANGⅡ、ANGⅠ比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　　观察组干预前后相关指标比较±s)

3讨论

非酒精性脂肪肝受多种因素影响，如遗传因素、生活方式、社会环境、心理情绪等，这些因素均会造成肝脏脂质代谢紊乱，最终导致肝细胞发生脂肪性病变。目前研究证实RAS能增加交感神经系统活性，促进细胞氧化应激、炎性反应，同时会引起IR和肝脏细胞脂质过氧化，从而促使肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化[4]。RAS系统是由肾素、血管紧张素原和血管紧张素组成，在循环中生成ANGⅠ，在ACE作用下形成ANGⅡ，而ANGⅡ有广泛的生物学活性，可作用于全身多个组织和器官。RAS贯穿非酒精性脂肪肝发生发展的全过程，且RAS激活可能是通过上调ATR1而影响肝脏脂肪酸代谢，这说明PRA升高激活了RAS，故PRA是非酒精性脂肪肝发病和进展关键因素之一[5-6]。本研究结果显示，观察组与对照组在ANGⅠ、ANGⅡ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG上比较差异具有统计学意义(P<0.05)；非条件Logistic回归显示PRA和MS病史为非酒精性脂肪肝的独立危险因素(P<0.05)。

肾素抑制剂对非酒精性脂肪肝有明显改善作用，其作用机制主要是改善IR、降血脂和护肝作用，如二甲双胍、他汀类等药物治疗效果均不佳，随着类似研究的不断进展，肾素抑制剂在非酒精性脂肪肝中越来越受到重视。有研究结果证实，RAS能通过阻断血压、防治糖代谢紊乱和动脉硬化，来改善IR和纠正脂质代谢紊乱，从而达到预防并控制非酒精性脂肪肝的目的[7]。阿利吉仑片是一种直接肾素抑制剂，能从源头上阻断肾素紧张素活性，进一步降低ANGⅡ和抑制RAS活性[8]。ANGⅡ能通过影响胰岛素信号通路，促进炎性反应、组织血流和交感神经系统活性引起IR，阻断ANGⅡ

生成和作用的同时能不同程度的减轻IR，从而降低脂肪肝的发病和进展风险[9]。另外，肾素抑制剂能改善脂质紊乱，结果显示，干预后TG、LDL-C等明显下降，可能是该药物能抑制RAS活性并下调ANGⅠ，从而改善肝脏脂质代谢紊乱；另外其能改善氧化应激，能反映体内脂质过氧化程度，反映损伤程度，其高低则能反映细胞受自由基损伤的严重程度[10]。总之，肾素抑制剂能通过抑制RAS活性，减少ANGⅡ水平从而改善IR和氧化应激，抑制肝细胞中脂质代谢紊乱，减轻非酒精性脂肪肝形成和发展。

参考文献

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[2]罗晓英，曾峥．血浆肾素活性对非酒精性脂肪肝进展的诊断价值[J]．广东医学，2014，6(10)：1498-1501．

[3]曹莉．宫内缺氧对子代脂肪肝易感性的影响及其胰岛素信号通路和RAS机制研究[D]．苏州：苏州大学，2012．

[4]张方怡，Yoseph G,黄文秀，等．肾素抑制剂阿利吉仑对低钙喂饲小鼠松质骨的作用[J]．中国药理学通报，2014,30(10)：1477-1478．

[5]高燕红，蔡珂丹，罗群．肾素释放机制及肾素抑制剂的研究进展[J]．中国病理生理杂志，2014，30(1)：183-187．

[6]韩蕊．直接肾素抑制剂(DRI)阿利吉仑在慢性肾脏疾病(CKD)中的应用进展[J]．复旦学报:医学版，2012，39(4)：422-427．

[7]陈豪，陈明．肾素抑制剂和受体阻滞剂的研究进展[J]．心血管病学进展，2013，34(3)：427-430．

[8]朱鼎良．直接肾素抑制剂与血浆肾素活性和血浆肾素浓度[J]．中华内科杂志，2010，49(6)：531-532．

[9]林善锬．肾素、前肾素及其受体以及直接肾素抑制剂[J]．中华内科杂志，2010，49(5)：446-447．

[10]董一飞．肾素抑制剂阿利吉仑对靶器官的保护作用研究进展[J]．江西医药，2012，47(5)：425-427．

Intervention mechanisms of renin inhibitors for nonalcoholic fatty liver*

FanMingjuan,HuangYu

(DepartmentofGastroenterology,theFirstPeople′sHospitalofGuangzhou,Guangzhou,Guangdong510000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between renin and non-alcoholic fatty liver,and observe effect of intervention mechanisms for non-alcoholic fatty liver by renin inhibitors.MethodsTotally 67 non-alcoholic fatty liver patients diagnosed in the hospital from May 2011 to May 2013 were selected and arranged as the observation group,65 healthy people were selected as control group from Center of Health Examination at the same time.The difference in the related biochemical indexes between the two groups were compared.ResultsThere were significant differences in PRA,ANGⅡ,ANGⅠ,ALT,GGT,TG,TC,HDL-C,LDL-C,ApoB,FBG and positive rate of MS between the two groups befor intervention(P<0.05),and PRA and history of MS were independent risk factors of non-alcoholic fatty liver(P<0.05).After using the renin inhibitors,the differences of ALT,AST,TG,TC,HDL-C,LDL-C,FBG were stastistically significant when compared with before(P<0.05).ConclusionRenin can reduce non-alcoholic fatty liver patients′ biochemical indexes,and play an important role in treatment of such dieseases.

Key words:renin;non-alcoholic fatty liver;renin inhibitors

*基金项目：广州市科技和信息化局科普专项项目(2014KP000086)。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.007

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)10-1320-03

(收稿日期：2015-11-11)

作者简介：罗麟洁，男，主治医师，主要从事肺癌的基础与临床方面的研究。 盛红玲，女，医师，主要从事小儿临床免疫与肾病研究。△通讯作者，E-mail：sammay12@163.com。 范明娟，女，主治医生，主要从事消化内科方向的研究。