丁苯酞联合尤瑞克林治疗中度急性脑梗死的临床观察

黄　瑞，张晓天，毕国荣

丁苯酞联合尤瑞克林治疗中度急性脑梗死的临床观察

黄瑞，张晓天，毕国荣*

中国医科大学附属盛京医院第四神经内科，沈阳 110004

[摘要]目的探讨使用丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性脑梗死患者的临床疗效。方法选择2013年6月至2015年6月在我院诊治的急性脑梗死患者(NIHSS 4～20分)，随机分成治疗组和对照组，对所有入选患者进行NIHSS和mRS、BI评分，在常规抗血小板聚集、强化降脂基础上，治疗组给予丁苯酞注射液联合尤瑞克林进行治疗，对照组给予马来酸桂哌齐特注射液联合前列地尔注射液治疗，发病10 d和90 d，再次进行NIHSS和mRS、BI评分，比较两组NIHSS和mRS、BI评分下降差值。结果符合条件患者209例，治疗组患者98例，对照组111例，两组基线情况比较差异无统计学意义。治疗10 d时，治疗组NIHSS评分下降值大于对照组(P<0.05)；治疗90 d时，治疗组mRS评分和BI评分下降值均大于对照组，且差异均有统计学意义(P<0.05)。而治疗组和对照组出现的药物不良反应比较差异无统计学意义。结论丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性脑梗死是一种安全有效的方法。

[关键词]丁苯酞；尤瑞克林；急性脑梗死

0引言

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%。近年研究显示,我国住院急性脑梗死患者发病后1个月时病死率约为3.3%～5.2%，3个月时病死率为9%～9.6%，死亡/残疾率为34.5%～37.1%，1年病死率为11.4%～15.4%，死亡/残疾率为33.4%～44.6%[1-3],随着中国社会老龄化的进展，其发病率有升高趋势。对于脑梗死的治疗，除常规抗血小板聚集强化降脂外，近年比较关注侧支微循环和侧支循环改善，丁苯酞注射液和尤瑞克林分别有改善微循环和侧支循环的作用，两者单独应用于急性脑梗死的治疗已有数年，但两者联合应用的研究目前国内外较少，现将本研究结果报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选择于2013年6月至2015年6月在我院神经内科住院的脑梗死患者209例。入选条件：①符合2014版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中急性脑梗死的诊断标准；②NIHSS评分4～20分；③经济条件可，同意应用丁苯酞注射液和尤瑞克林；④24 h内未服用过ACEI类降压药物；⑤无丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液、马来酸桂哌齐特注射液、前列地尔注射液用药禁忌；⑥既往无生理功能残缺；排除标准：①用药期间出现严重的不良反应；②住院天数少于10 d；③院内再次梗死患者；④严重肝肾功能不全(严重肝功能不全指氨基转移酶升高>2倍正常值上限，严重肾功能不全指肌酐>1.5倍正常值上限)；⑤90 d内再次患急性脑梗死。所有患者均在发病72 h内完善头磁共振平扫加血管成像、血常规、尿常规、便常规、肝肾功能离子、凝血功能、胸部CT平扫及心电图等常规检查。详细询问患者病史、查体、NIHSS、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)及日常生活活动能力量表(Barthel Index，BI)进行评分并记录；209例患者，年龄50～80岁，平均(61.56±6.86)岁，随机分为治疗组和对照组，治疗组98例，男51例，女47例；对照组111例，男58例，女53例。

1.2治疗方案两组患者入院后根据病情，给予心电监测，血氧饱和度监测，制定针对性饮食，保证患者能量供给，保持离子液体平衡，瘫痪较重者给予防褥疮气垫床；两组均给予抗血小板聚集药物，根据病史选择阿司匹林或氯吡格雷；强化降脂选择阿托伐他汀，轻度肝脏异常或用药期间氨基转移酶轻度升高者给予对症保肝治疗。治疗组：常规治疗基础上给予丁苯酞注射液联合尤瑞克林。丁苯酞氯化钠注射液(规格：100 mL中含丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g，批准文号：H20100041，石药集团恩必普药业有限公司) 100 mL静脉输液，2次/d；尤瑞克林(规格：0.15PNA单位/瓶，批准文号：H20052065，广东天普生化医药股份有限公司) 1瓶加入NS 100 mL静脉输液，1次/d。对照组：常规治疗基础上给予马来酸桂哌齐特注射液联合前列地尔注射液。马来酸桂哌齐特注射液(规格：2 mL∶80 mg，批准文号：H20061204，北京四环制药有限公司) 320 mg加入NS 500 mL静脉输液，1次/d；前列地尔注射液(规格：1 mL∶5 μg，批准文号：H10989923，北京泰德制药有限公司) 1 mL加入NS 10 mL，1次/d，缓慢静推。

1.3疗效观察疗效观察包括两部分：第1阶段，发病10 d时进行NIHSS评分，计算每个患者治疗前后的差值，比较治疗组和对照组差异是否有统计学意义；第2阶段，出院90 d后电话随访，采用mRS及BI进行评分，计算每个患者治疗前后mRS和BI评分差值，比较治疗组和对照组治疗前后mRS和BI评分下降值差异是否有统计学意义。

2结果

2.1两组一般资料比较两组患者的一般临床特征，患病时的基线NIHSS、mRS、BI评分以及康复训练时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组一般资料比较

注：吸烟史:>3个月，>10支/d;饮酒史：>3个月，>100 mL/d

2.2两组患者入院时和发病10 d时NIHSS评分比较治疗组治疗前后的NIHSS评分差值大于对照组，差异有统计学意义，见表2。

表2　两组患者入院时和发病10 d时NIHSS评分

2.3两组患者入院时和发病90 d时mRS和BI评分比较第2阶段，即发病90 d，对两组患者进行mRS和BI评分，统计分析后，治疗组的mRS评分较对照组评分低，治疗组的BI评分高于对照组，两组差异有统计学意义。见表3。

表3　两组患者入院时和发病90 d时mRS和BI评分

2.4药物不良反应两组患者治疗中均出现药物不良反应，其中治疗组共6例，主要表现为氨基转移酶升高4例，药疹1例，血压降低休克1例。对照组出现药物不良反应2例，均表现为氨基转移酶升高。

3讨论

脑梗死是由于脑部血液供应障碍，导致脑组织缺氧、营养缺乏，代谢产物堆积而引起的脑软化，临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等。目前治疗急性脑梗死首选的方法为静脉溶栓治疗，但目前在世界范围内，多数患者因各种因素错过静脉溶栓的时间窗，据统计，美国急性脑梗死患者静脉溶栓率约为3%，中国约为1%[4]；对于不能在时间窗内溶栓的患者，除常规给予抗血小板聚集、强化降脂、补充血容量等治疗方案外，改善微循环和侧支循环逐渐受到各国神经科医生关注。

脑微循环是指外径在300 μm(内径100 μm)以内的血管系统，即毛细血管和与其连接的微动脉和微静脉。脑微循环的主要结构和功能基础是血脑屏障，由血管内皮细胞及其紧密连接、基底膜、星形胶质细胞终足组成。血脑屏障在生理状态下为脑组织提供营养，而在脑梗死损伤机制中又起着重要作用。脑梗死时，首先发生微循环障碍，然后启动缺血级联反应，最后引起神经元损伤。所谓侧支循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其他血管，即侧支血管或新生血管吻合，使缺血区得到不同程度的灌注代偿。综上可知，急性脑梗死时，如及时改善脑微循环，加快侧支循环开放，将减少缺血脑组织坏死，改善急性脑梗死患者的预后[5]。目前中国缺血性脑血管病诊疗指南推荐改善微循环的药物为丁苯酞，改善侧支循环的药物为尤瑞克林。

丁苯酞是近年国内开发的Ⅰ类新药，为人工合成的消旋正丁基苯肽，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流，阻断缺血性脑血管病所致脑损伤的多个病理环节，可缩小脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢[6-8]。评价急性脑梗死患者口服丁苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好[9-12]。尤瑞克林，即人尿激肽原酶，是近年国内开发的另一个Ⅰ类新药，是从新鲜人尿中提取精制的一种由238个氨基酸组成的糖蛋白，能将激肽原转化为激肽和血管舒张素，具有改善脑动脉侧支循环的作用[13-15]。国内外学者多项研究证实，其在急性脑梗死急性期治疗中疗效确切，无论溶栓后桥接治疗还是一般治疗中联合抗血小板聚集药物均较为安全[16-19]。

因联合应用两药的患者较少，本研究收集了我院神经内科病房近2年治疗的急性脑梗死患者。结果显示，治疗后丁苯酞联合尤瑞克林组的NIHSS评分下降较对照组明显。出院90 d后，随访记录两组患者mRS、BI评分较入院时的下降值，结果显示，治疗组mRS、BI评分下降幅度较大，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。Chun等[18]应用尤瑞克林治疗急性脑梗死，治疗前、治疗后14 d，患者的NIHSS评分分别为6.54±6.53、3.93±4.26。本研究中，治疗组治疗前后NIHSS评分为13.41±6.62、5.12±2.66，下降幅度较大，表明丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性脑梗死疗效确切，优于尤瑞克林单用组。

静脉注射丁苯酞较常见的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高，本研究出现4例，以丙氨酸氨基转移酶升高为主，但均未超过正常上线2倍，加用保肝药物后下降至正常。1例出现药疹，以胸部和四肢近端为主，无发热寒战，给予开瑞坦口服后药疹消退。1例患者出现低血压休克，最低血压值为收缩压58 mmHg，舒张压37 mmHg，患者意识不清，出汗，二便失禁，立即给予静点多巴胺后好转，追问患者服药史，急诊治疗期间自服卡托普利片1片，距尤瑞克林应用3 h。对照组出现药物不良反应2例，均为氨基转移酶升高，在给予保肝治疗后好转；治疗出现药物不良反应的比例略高于对照组(6.12% vs.1.98%)，但两组比较差异无统计学意义(P=0.166)。

综上所述，丁苯酞联合尤瑞克林治疗溶栓的急性脑梗死患者疗效确切，经济条件允许的患者可积极应用。但需注意用药禁忌及药物不良反应。

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Clinical observation of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction

HUANG Rui,ZHANG Xiao-tian,BI Guo-rong*

(Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effects of butylphthalide combined with urinary kallidinogenase in the treatment of acute moderate cerebral infarction.MethodsTotally 209 patients with acute cerebral infarction (NIHSS 4～20) in our hospital from June 2013 to June 2015 were randomly divided into treatment group (n=98)and control group (n=111).The NIHSS,mRS and BI score were recorded.On the basis of lipid-lowering and anti-platelet treatment for both groups,while patients in treatment group were given NBP plus urinary kallidinogenase,patients in control group received cinepazide maleate combined with alprostadil injection.The NIHSS,mRS and BI scores were recorded at 10 d and 90 d after the onset.The difference in NIHSS,mRS and BI scores between the two groups was compared.ResultsThere was no significant difference between the two groups in the baseline NIHSS,mRS and BI scores.The NIHSS scorein patients of treatment group decreased more significantly than that of control group after 10 d (P<0.05),and the mRS and BI scores in treatment group decreased more significantly than that of control group after 90 d (P<0.05).No significant difference was found in the adverse drug effect between the two groups.ConclusionButylphthalide combined with urinary kallidinogenaseis effective in the treatment of acute moderate cerebral infarction with good safety.

Key words：Butylphthalide;Urinary kallidinogenase;Acute cerebral infarction

收稿日期：2016-03-09

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605014