肝癌上消化道出血与肝脏硬度和肝纤维化的相关性研究

邱冰峰　徐汤舟　徐　骐　徐方明　郗健伟浙江省舟山医院消化科，浙江舟山　316000



肝癌上消化道出血与肝脏硬度和肝纤维化的相关性研究

邱冰峰徐汤舟徐骐徐方明郗健伟
浙江省舟山医院消化科，浙江舟山316000

[摘要]目的探讨肝癌上消化道出血与肝脏硬度和肝纤维化的相关性。方法选择2012年3月～2015年2月浙江舟山医院收治的肝癌患者86例，分为出血组39例和非出血组47例，出血组根据Fibroscan肝纤维化检测肝脏弹性值为A组11例、B组16例、C组12例。结果出血组层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、弹性值均明显高于非出血组（P＜0.05），A、B、C组LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C差异均有统计学意义（P＜0.05），C组最高，其次为B组、A组，Spearman秩相关分析，不同肝脏硬度组与LN、HA、PⅢP、CⅣ呈显著正相关（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），经Pearson直线相关分析Fibroscan肝纤维化检测肝脏弹性值与LN、HA、PⅢP、CⅣ关系，弹性值与LN、HA、PⅢP、CⅣ呈显著正相关（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。结论肝癌上消化道出血患者肝脏硬度与肝纤维化呈正相关，Fibroscan肝纤维化检测可以作为无创检测肝癌肝脏硬度的诊断方式，有助于上消化道出血风险判断。

[关键词]肝癌；上消化道出血；肝脏硬度；肝纤维化；相关性分析

上消化道出血是肝癌的重要并发症，起病凶险、常威胁患者的生命，增加肝癌患者的死亡率。肝癌患者并发上消化道出血治疗方面以对症治疗和支持治疗、积极预防为主，才能降低发生率和死亡率。上消化道出血与肝癌患者肝纤维化密切相关，肝硬化导致门静脉高压、侧支循环开放，食道、胃底静脉曲张，且由于食用硬质食物、非甾体类药物等刺激导致静脉破裂，表现为呕血、黑便等症状[1]。肝纤维化目前常用血清学指标层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）检测进行辅助判断，由于患者病理机制差异等，其对上消化道出现预测效果存在明显不足。近来发展起来的Fibroscan肝纤维化检测通过超声手段对肝脏硬度进行无创检测，获得较为直观的肝脏硬度指标，有助于判断肝纤维化程度[2]。本研究对86例肝癌患者肝脏硬度与肝纤维化指标分析，探讨肝脏硬度与肝纤维化的相关性及其对预防上消化道出血的作用，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年3月～2015年2月浙江舟山医院收治的肝癌患者86例，男58例，女28例，年龄34～75岁，肝功能Child-Pugh分级[3]：A级25例，B级43例，C级18例，肝炎后肝癌62例，酒精性肝癌24例。纳入标准：腹部CT、MRI等影像学检查，经肝组织穿刺活检病理学检验证实为肝癌，伴或不伴上消化道出血；初次诊断肝癌，未经手术、介入、化疗等治疗；预期生存时间＞6个月。排除标准：合并其他组织恶性肿瘤；严重心血管疾病、肺部疾病、肾脏疾病等内科疾病；存在认知、精神障碍。根据是否符合上消化道出血诊断标准分为出血组39例和非出血组47例。出血组根据Fibroscan肝纤维化检测肝脏弹性值大小A组11例、B 组16例、C组12例。出血组和非出血组基线资料比较，两组性别、年龄、原发肝病及AST差异无统计学意义（P＞0.05），出血组Child-Pugh分级、血小板、ALT、AFP均高于非出血组（P＜0.05），见表1。

1.2研究方法

所有患者入院后即取清晨空腹外周静脉血5 mL，常规检测血常规、血小板、肝功能、甲胎蛋白（AFP）等，采用酶促化学发光免疫分析法检测血清纤维化指标。待患者病情稳定后采用Fibroscan肝纤维化检测法无创检测肝脏硬度，以弹性值表示，弹性值越高硬度越大，而弹性值与病理学诊断分期之间存在对应关系，＜7.3 kPa相当于病理学诊断S0～S1期，7.3～12.4 kPa相当于S2期，＞12.4～17.5 kPa相当于S3期，＞17.5 kPa相当于S4期[4]。本组硬度亚组分组则依据其对应关系进行划分：出血组检出弹性值范围为7.94～19.23 kPa，则7.94～12.4 kPa为A组11例，＞12.4～17.5 kPa为B组16例，＞17.5 kPa为C组12例。

1.3观察指标

比较两组血小板、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、甲胎蛋白（AFP）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、弹性值。比较A、B、C组LN、HA、PⅢP、CⅣ、弹性值。

1.4统计学处理

采用SPSS21.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料正态分布采用均数±标准差（±s）表示，两个独立样本比较采用t检验，三组比较采用方差分析，相关性采用Pearson直线相关分析和Spearman秩相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1出血组和非出血组肝脏硬度及血清纤维化指标比较

出血组LN、HA、PⅢP、CⅣ、弹性值均明显高于非出血组（P＜0.05），见表2。

2.2不同肝脏硬度肝癌上消化道出血患者血清纤维化指标比较

A、B、C组LN、HA、PⅢP、CⅣ差异均有统计学意义（P＜0.05），C组最高，其次为B组、A组，Spearman秩相关分析，不同肝脏硬度组与LN、HA、PⅢP、CⅣ呈显著正相关（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），见表3。

2.3肝癌上消化道出血患者肝脏硬度与肝纤维化的相关性分析

经Pearson直线相关分析Fibroscan肝纤维化检测肝脏弹性值与LN、HA、PⅢP、CⅣ关系显示，弹性值与LN、HA、PⅢP、CⅣ呈显著正相关（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。

表1　出血组和非出血组基线资料比较

表2　出血组和非出血组肝脏硬度及血清纤维化指标比较（±s）

表2　出血组和非出血组肝脏硬度及血清纤维化指标比较（±s）

162.52±31.56 63.58±8.95 9.265 ＜0.05 138.71±16.25 61.25±7.52 7.526 ＜0.05 13.69±2.15 5.34±0.92 8.965 ＜0.05 166.39±23.57 73.69±12.08 8.364 ＜0.05 16.02±4.21 10.19±3.64 7.195 ＜0.05 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）　　弹性值（kPa）组别　n出血组非出血组t值P值39 47

表3　不同肝脏硬度肝癌上消化道出血患者血清纤维化指标比较（±s）

表3　不同肝脏硬度肝癌上消化道出血患者血清纤维化指标比较（±s）

A组B组C组F值P 11 16 12 143.25±22.36 151.68±32.35 175.25±38.28 4.856 ＜0.05 101.25±26.35 136.52±29.62 155.65±39.28 6.288 ＜0.05 8.95±1.58 11.58±2.69 15.48±3.68 5.038 ＜0.05 121.65±25.36 145.25±32.38 174.25±39.68 4.386 ＜0.05组别　n　 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）

3　讨论

慢性肝病发展至晚期，肝细胞凋亡、肝小叶结构改变、肝脏纤维化、肝细胞变性导致肝脏不可逆性改变最后可发展为肝癌，肝癌细胞持续增殖，肝脏正常组织结构和功能逐渐丧失，代谢活性产物无法灭活，内源性凝血机制受损，门静脉高压导致侧支循环开放，消化道、腹壁静脉压力升高怒张，极易诱发上消化道大出血，导致患者由于大量失血休克甚至死亡[5-9]。

肝癌是我国最常见恶性肿瘤之一，预防严重并发症，降低死亡率，改善患者生存状态是主要治疗目标。目前，肝穿刺活检是评价肝纤维化程度的金标准，但有创技术在临床尤其是癌症临床诊断应用中受到种种因素限制，血清学肝纤维化指标是目前常用的创伤小、安全性较高的辅助检查方式。LN来源于肝星状细胞，肝脏发生纤维化时在肝窦内皮细胞间隙大量沉积，降低通透性，可反映汇管区纤维化和肝窦毛细血管化；HA来源于肝星状细胞，可被肝窦内皮细胞降解，HA浓度升高可反映肝组织纤维化严重程度；PⅢP由肝星状细胞合成，在肝纤维化早期大量合成，至晚期合成速度减慢，是反映肝纤维化较有价值的指标之一；CⅣ是肝纤维化较为敏感的指标，肝纤维化早期即升高，反映肝窦基底膜形成程度[10-17]。Fibroscan肝纤维化检测是一种新型、无创肝纤维化检查手段，通过采用超声瞬时肝脏弹性扫描获得肝脏弹性数据，简便快速，可部分替代肝脏穿刺活检。

本研究中，出血组和非出血组年龄、性别、原发肝病无统计学差异，但肝功能分级呈现出血组肝功能损害更严重的特点，血小板、ALT、AFP等血清学指标也明显高于非出血组。上消化道出血不是一种独立疾病，其与肝脏结构和功能密切相关，肝脏功能衰竭导致患者存在明显出血风险。肝脏纤维化程度和肝脏硬度指标比较结果显示，出血组患者血清LN、HA、PⅢP、CⅣ均明显高于非出血组，可推测其肝纤维化程度明显高于非出血组。本研究依据Fibroscan肝纤维化检测弹性值与病理学诊断分期相关数据进行亚组分组，即可以反映患者肝脏硬度，又可以与其病理学分期进行对应。出血组Fibroscan肝纤维化检测弹性值也较非出血组明显升高，弹性值从肝脏物理性质佐证发生上消化道出血的患者肝纤维化程度更为严重，可推测肝脏病理发展严重程度更高。血清学肝纤维化指标受到病理发展进程、患者肝脏储备功能等因素影响，缺乏足够敏感性和特异性[18，19]，而Fibroscan肝纤维化检测则可从物理性质方面给予辅助佐证从而提高评估肝癌患者肝脏纤维化程度的价值。

Fibroscan肝纤维化检测可以获得客观量化弹性值，与病理学诊断之间存在对应关系，则有利于对肝脏组织病理学进行无创的评估。本研究将出血组弹性值对应病理学诊断分期进行分组，从各组数据可见，三组患者血清肝纤维化4项指标均存在重叠区域，说明血清学指标易受到多种因素影响，三组4项数据比较有统计学意义，呈正相关性。而赵红等[20]研究显示，除HA之外，LN、PⅢP、CⅣ与Fibroscan肝纤维化检测弹性值对应病理学诊断分期S2、S3期之间均无显著性差异，而本组相关系数虽然有统计学意义但较小，因此，病理学分级与血清肝脏纤维化指标的等级相关性可能仍需进一步研究证实。弹性值直接反应肝脏硬度，本研究将弹性值与LN、HA、PⅢP、CⅣ进行直线相关分析显示，弹性值与4项纤维化指标均呈直线正相关性，有统计学意义且相关系数值较大，说明弹性值反映的肝脏硬度与血清肝纤维化指标之间的关系更为密切。

综上所述，肝癌上消化道出血患者在肝脏硬度和肝纤维化指标中均表现为明显的升高，肝癌上消化道出血患者肝脏硬度与肝纤维化呈正相关。结合两者检查将有助于提高对肝癌患者上消化道出血评估的指导性，由于血清学检查指标可能存在个别敏感性不足的情况，在个别指标升高，尤其是HA升高时可通过Fibroscan肝纤维化检测肝脏硬度进行综合肝纤维化评估，对患者消化道静脉曲张情况进行评估，积极预防，以降低上消化道出血风险。

[参考文献]

[1]高学松，段雪飞，陈丽，等. 3008例乙型肝炎肝硬化患者的并发症及死因分析[J].中国肝脏病杂志，2015，5（2）：80-83.

[2]欧晓娟，王晓明，吴晓宁. FibroTouch与FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纤维化评估中的比较[J].中华肝脏病杂志，2015，23（2）：103-106.

[3]陈春，伍思国，杨智娟.肝硬化上消化道出血患者预后因素分析[J].实用肝脏病杂志，2015，18（3）：300-301.

[4]侯昀.肝硬化不同病因上消化道出血患者的临床对比[J].临床和实验医学杂志，2015，34（12）：999-1001.

[5]彭齐荣，肖必，谭永才.肝癌肝动脉-门静脉瘘致消化道出血的诊断与介入治疗[J].海南医学，2015，35（17）：2590-2592.

[6]罗大勇，许戈良，荚卫东.肝细胞性肝癌合并门静脉高压症的外科治疗[J].肿瘤防治研究，2014，41（8）：925-927.

[7] Sheibani S，Kim JJ，Chen B. Natural history of acute upper GI bleeding due to tumours：Short-term success and longterm recurrence with or without endoscopic therapy[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2013，38（2）：144-150.

[8]徐斌，李锐，郭燕丽，等.瞬时弹性测定评估甲胎蛋白阴性的慢性乙型病毒性肝炎患者发生原发性肝细胞癌风险的价值[J].中华医学超声杂志，2015，14（4）：301-305.

[9]刘晓姝，徐开菊，谢辉.瞬时弹性扫描诊断丙氨酸氨基转移酶轻度升高的慢性乙型肝炎病毒感染者肝纤维化的研究[J].实用医院临床杂志，2015，4（5）：95-97.

[10] Abd Elrazek MA，Abd Elrazek，Hamdy M Mahfouz. Mortality prediction of nonalcoholic patients presenting with upper gastrointestinal bleeding using data mining[J]. European Journal of Gastroenterology & Hepatology，2014，26（2）：187-191.

[11] Amir Taefi，Won Kyoo Cho，Mehdi Nouraie. Decreasing trend of upper gastrointestinal bleeding mortality risk over three decades[J]. Digestive Diseases and Sciences，2013，58（10）：2940-2948.

[12] Dent LL，Cardona CY，Buchholz MC，et al. Soft tissue sarcoma with metastasis to the stomach：a case report[J]. World Journal of Gastroenterology，2010，16（40）：5130-5134.

[13] Zhan Gu，Xiuzhong Qi，Xiaofeng Zhai. Study on TCM syndrome differentiation of primary liver cancer based on the analysis of latent structural model[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2015，15（4）：761-765.

[14] Christian Vlachojannis，Benno F Zimmermann，Sigrun Chrubasik-Hausmann. Efficacy and safety of pomegranate medicinal products for cancer[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2015，48（7）：258-266.

[15] Stutz M，Mamo A，Valenti D. Real -Life report on chemoembolization using DEBIRI for liver metastases from colorectal cancer[J]. Gastroenterology Research and Practice，2015，20（9）：715-722.

[16] Yi Li，Liqun Zhang，Fei Liu. Identification of endogenous controls for analyzing serum exosomal miRNA in patients with hepatitis B or hepatocellular carcinoma[J]. Disease Markers，2015，67（8）：893-894.

[17] Aleksandra Konieczna，Aleksandra Rutkowska，Dominik Rachoń. Health risk of exposure to Bisphenol A（BPA）[J]. Roczniki Państwowego Zakadu Higieny，2015，66（1）：5-11.

[18] Jin Ho Shin，Chong Jai Kim，Eun Jeong Jeon. Overexpression of C-reactive protein as a poor prognostic marker of resectable hepatocellular carcinomas[J]. Journal of Pathology and Translational Medicine，2015，49（2）：105-111.

[19] Tomoharu Ishiyama，Akira Jinguu，Hidekazu Matsumoto. A case of stage IV breast cancer with improved cancer pain using bevacizumab and paclitaxel[J]. Gan to Kagaku Ryoho Cancer & Chemotherapy，2015，42（3）：347-349.

[20]赵红，吕蓓，黄绍萍，等. Fibroscan联合血清肝纤维化标志物诊断早期肝硬化的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2015，14（4）：447-451.

Research on the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis

QIU Bingfeng XU Tangzhou XU Qi XU Fangming XI Jianwei
Department of Gastroenterology, Zhejiang Province Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, China

[Abstract]Objective To discuss the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis. Methods 86 patients with liver cancer treated in our hospital from March 2012 to February 2015 were selected and divided into two groups: 39 cases into the hemorrhage group and 47 cases into the non-hemorrhage group. Patients in the hemorrhage group were further divided into group A(11 patients), group B(16 patients), and group C(12 patients) according to the liver elasticity value, measured by fibroscan hepatic fibrosis detection. Results The LN, HA, PⅢP, CⅣ, and elasticity value in the hemorrhage group were significantly higher than those in the non-hemorrhage group (P＜0.05). The differences in LN, HA, PⅢP, and CⅣof group A, B and C were all statistically significant(P＜0.05) that were highest in group C and lowest in group A. Spearman rank correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and C Ⅳhad significant positive correlation to different groups of liver stiffness(r=0.304, 0.354, 0.305, 0.312, P＜0.05). Pearson linear correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and CⅣhad positive correlation to liver elasticity value measured by Fibroscan hepatic fibrosis detection(r=0.355, 0.492, 0.361, 0.354, P＜0.05). Conclusion The liver stiffness has positive correlation to liver fibrosis in liver cancer patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Fibroscan hepatic fibrosis detection can be used as a non-invasive diagnostic method in detection of liver stiffness in liver cancer and is conducive to risk judgment of upper gastrointestinal hemorrhage.

[Key words]Liver cancer; Upper gastrointestinal hemorrhage; Liver stiffness; Liver fibrosis; Correlation analysis

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]A

[文章编号]1673-9701（2016）03-0009-04

[基金项目]浙江省卫生厅科技计划（2010KYB086）；浙江省教育厅科研项目（Y200908063）

收稿日期：（2015-10-14）