血清IL-6、IL-18及TNF-α水平对抑郁症首次发作的诊断价值*

毕　斌， 何　军， 罗　洁， 尹　科， 张　姝， 许　琦

(1.贵州省第二人民医院 心身科， 贵州 贵阳　550004； 2.贵州省第二人民医院 检验科， 贵州 贵阳　550004)



血清IL-6、IL-18及TNF-α水平对抑郁症首次发作的诊断价值*

毕斌1， 何军2**， 罗洁2， 尹科2， 张姝2， 许琦2

(1.贵州省第二人民医院 心身科， 贵州 贵阳550004； 2.贵州省第二人民医院 检验科， 贵州 贵阳550004)

[摘要]目的： 观察首发抑郁症患者血清中白细胞介素6(IL-6)、IL-18及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化，探讨首发抑郁症的发病机制。方法: 采用ELISA法检测30例首发抑郁症患者(DP组)和30例正常人(NC组)血清中细胞因子(IL-6、IL-18及TNF-α)水平，电化学发光免疫法检测血清中甲状腺激素游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)以及促甲状腺素(TSH)水平；应用spearman相关分析细胞因子与甲状腺激素水平及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)各因子分间的相关性，采用ROC曲线面积(AUC)评价细胞因子水平在首发抑郁症的检测价值。结果: DP组患者血清IL-6、IL-18及TNF-α水平均高于NC组(P<0.05)，FT3、FT4、T3、T4及TSH水平与NC组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；IL-18水平与HAMD量表的自杀和早醒成正相关(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平与抑郁情绪、工作兴趣和爱好成负相关(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，与全身症状成正相关(r=0.520，P<0.05)；FT3水平与精神性焦虑成正相关(r=0.403，P<0.05)；TSH水平与抑郁情绪成负相关(r=-0.417，P<0.05)；IL-18水平与FT4成正相关(r=0.413，P<0.05)；TNF-α与T4成负相关(r=-0.386，P<0.05)；IL-6、IL-18、TNF-α的AUC面积分别为0.819(P<0.01)、0.633(P>0.05)、0.794(P<0.01)。结论: 细胞因子可能参与了抑郁的发生发展，抑郁严重程度与甲状腺激素水平变化有一定关系，血清IL-6和TNF-α水平检测对首发抑郁症有一定的诊断价值。

[关键词]抑郁症; 白细胞介素6; 白细胞介素18； 甲状腺激素类; 肿瘤坏死因子-α； 汉密尔顿抑郁量表

抑郁症是一种常见的、以情感低落、思维迟缓及言语动作减少、迟缓为典型症状的精神病理状态，抑郁症的发病原因和机制目前尚处于假说阶段，免疫研究学说主要集中在免疫细胞和细胞因子研究方面[1]。神经内分泌假说主要集中在下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)，但关于细胞因子和甲状腺激素水平研究的报道存在差异。对抑郁症首次发作患者从白细胞介素6(IL-6)、IL-18及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺素(TSH)水平进行研究及相关性分析报道较少，本文做了相关研究，报道如下。

1对象与方法

1.1对象

2014年3月～2014年11月收治的抑郁症患者30例为实验组(DP组)，男性15例，女性15例，平均 (41.33±14.00) 岁，患者符合抑郁症的诊断标准，抑郁症状为首次发作[3]。排除酒精及药物滥用者，近半年内使用过免疫调节剂、各种抗抑郁药、锂盐等患者，接受过电抽搐治疗或有较严重心、肝肾疾病及其他严重躯体疾病病史患者；近两周内有感冒、发热等感染性疾病史患者。选择30例与DP组同期进行健康体检的人群为对照组(NC组)，排除标准同上；其中，男性13例，女性17例，平均 (40.7±12.45)岁，两组被检者在性别、年龄等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

采集被检者清晨空腹静脉血4 mL，37 ℃水浴置30 min后3 000 r/min离心10 min分离血清，置于-70 ℃冰箱内保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA) 法测定血清中IL-6、IL-18、及TNF-α水平，试剂盒由上海瓦兰生物有限公司提供；采用电化学发光法检测血清中FT3、FT4、T3、T4及TSH水平，仪器采用Roche 公司的Cobas e411型电化学发光免疫分析仪，试剂为专用配套试剂。HAMD精神量表指标评定应用24项HAMD抑郁量表评定患者的抑郁严重程度，评定量表使用统一指导语，测查过程按照统一标准，由经过培训的心理测量师进行，保证量表评定的一致性与准确性。

1.3观察指标

比较2组受试者血清细胞因子(IL-6、IL-18、TNF-α)和甲状腺激素(FT3、FT4、T3、T4及TSH)水平。应用spearman相关分析IL-6、IL-18、TNF-α与FT3、FT4、T3、T4、TSH水平及HAMD各因子间的相关性，用相关系数(r)判断其相关性。采用ROC曲线面积(AUC)评价IL-6、IL-18及TNF-α水平在首发抑郁症的检测价值。

1.4统计学方法

2结果

2.1细胞因子及甲状腺水平

DP组血清中IL-6、IL-18、TNF-α水平均高于NC组，差异有统计学意义(P<0.05)；DP组与NC组甲状腺激素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　DP组与NC组间血清细胞因子和

2.2DP组细胞因子、甲状腺激素水平与HAMD各因子相关性

spearman相关分析结果显示，IL-18水平与HAMD量表的自杀和早醒成正相关(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平与抑郁情绪、工作兴趣和爱好成负相关(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，与全身症状成正相关(r=0.520，P<0.05)；FT3水平与精神性焦虑成正相关(r=0.403，P<0.05)；TSH水平与抑郁情绪成负相关(r=-0.417P<0.05)；IL-18水平与FT4成正相关(r=0.413，P<0.05)；TNF-α与T4成负相关(r=-0.386，P<0.05)；见表2、表3。

2.3ROC曲线分析

血清IL-6水平ROC曲线面积(AUC)为0.819，95%可信区间为0.704～0.934(P<0.01)；IL-18 为0.633，95%可信区间为0.489～0.778(P>0.05)；TNF-α为0.794，95%可信区间为0.682～0.907(P<0.01)。见图1。

表2　DP组各细胞因子、甲状腺激素水平与HAMD各因子的spearman相关性分析

表3　DP组甲状腺激素与细胞因子水平的spearman相关性分析

图1　抑郁症首次发作患者血清IL-6、IL-18及TNF-α 水平ROC 曲线Fig.1　ROC curve of the serum levels of IL-6，IL-18 and TNF-α in patients with first episode depression

3讨论

细胞因子(cytokines，CK)是一类由免疫细胞和神经胶质细胞分泌的生物活性蛋白，不仅是免疫系统中细胞问相互作用的调节者，也是免疫系统与中枢神经系统间相互作用的关键因子。抑郁情绪通过作用于神经-内分泌-免疫网络系统影响免疫功能，产生相应免疫学改变，通过HPT轴机制表现甲状腺功能低下患者可出现情绪低落等与抑郁症相似的症状[2-3]。研究抑郁症患者血清中的细胞因子、甲状腺激素水平，进一步认识抑郁患者发病病理基础有重要的现实意义。IL-6主要由单核巨噬细胞、Th2细胞等产生，可刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应，是一种促炎因子。IL-18是一种作用强大的前炎症细胞因子，最具特征的功能是调节细胞增生，分化及细胞外基质生成，在免疫调节、抗感染、抗肿瘤及慢性炎症性疾病发病过程中起着重要作用。TNF-α是一种促炎因子，可促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症反应的发生。

本试验观察IL-6、IL-18及TNF-α水平在DP组升高，IL-6水平升高与Rudilfs等[4]报道一致，IL-6是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)强烈的激活剂，分泌受交感神经和肾上腺髓质神经系统影响，在压力大时分泌增加[5]。IL-18水平升高与赵娜等[6]报道一致，可能机制为抑郁症导致了神经胶质细胞的损伤，破碎的细胞释放出其胞浆中的因子，为了修复受损的神经细胞，神经胶质细胞释放出IL-18帮助神经细胞恢复。TNF-α水平表现升高，可诱发脑组织结构和功能的变化，导致抑郁的发展[7]。主要的可能机制是：首先细胞因子系统的活化在抑郁相关的HPA起重要作用[8]。应激反应系统错综复杂地联系促炎信号。现已证明TNF-α和IL-6释放能增加促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇水平，从而直接作用于下丘脑和垂体细胞[9]。其次，TNF-α激活神经元5-羟色胺转运体，在抑郁症的过程中，吸收的5 -羟色胺被削弱，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药物用于抑郁症的治疗，因为药物导致抑郁症的恢复通过5-羟色胺转运体失活[10]。有研究表明TNF-α刺激大鼠胚胎细胞和小鼠中脑中缝核和纹状体突触体对5-羟色胺摄取，证明TNF-α可以敏锐地调节神经元5-羟色胺转运体活化[11]。本试验通过各细胞因子水平与HAMD抑郁量表各因子的相关性观察到IL-18水平与自杀和早醒成正相关，TNF-α水平与抑郁情绪、工作兴趣和爱好成负相关，与全身症状成正相关，进一步证明了血清IL-18、TNF-α 可能参与了抑郁的发生发展，IL-6水平与HAMD各因子分无相关性，可能原因尚需进一步研究。FT3与HAMD抑郁量表中精神性焦虑成正相关，TSH与抑郁情绪成负相关，提示抑郁症患者的甲状腺激素水平存在变化，存在神经内分泌紊乱， HPT活动异常，TSH水平升高可能会加重抑郁患者的抑郁症状，有学者研究认为甲状腺激素水平异常者易出现焦虑、抑郁等症状[12]。本研究观察抑郁症患者血清IL-18水平与FT4成正相关；TNF-α与T4成负相关，现有学者研究认为甲状腺激素的分泌受某些细胞因子的影响，但尚需进一步研究[13]。血清IL-6、TNF-α水平ROC曲线面积(AUC)分别为0.819、0.794，证明血清IL-6、TNF-α水平对首发抑郁症有一定诊断价值。但是，因本研究采用特异性和灵敏度相对较局限的ELISA法，结果影响因素相对流式细胞技术和化学发光法等较多，结果尚需进一步研究证实。此外，还需进一步研究对照组的HAMD各因子、细胞因子以及甲状腺功能之间的相关性来补充证明各细胞因子在抑郁症首次发作中的作用。

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(2016-02-20收稿，2016-05-08修回)

中文编辑： 吴昌学； 英文编辑： 刘华

Detection Value of Serum Levels of IL-6, IL-18 and TNF-α in Patients with First Episode Depression

BI Bing1, HE Jun2, LUO Jie2, YIN ke2, ZHANG Shu2, XU Qi2

(1.DepartmentofPsychiatry,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China)

[Abstract]Objective: To observe the changes of IL-6, IL-18 and TNF-α level in first episode depression and explore the pathogenesis of first episode depression. Methods: 30 cases of patients with first episode depression were enrolled as model groups(DP group), while 30 normal persons as control groups(NC group). The levels of cytokines(IL-6, IL-18 and TNF-α ) in serum were measured by ELISA and the levels of serum free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyrotropin (TSH) were detected by Electro-Chemiluminescence Immunoassay. Spearman correlation was used to analyze the correlation between the level of cytokines and thyroid hormone and Hamilton Depression Scale (HAMD) score. Moreover, ROC curve area(AUC) was used to evaluate the diagnostic value of IL-6, IL-18 and TNF-α for first episode depression. Results: Serum IL-6, IL-18 and TNF-α level in DP group were significantly higher than their counterparts in NC group (P<0.05). There was no significantly statistical difference of serum FT3, FT4, T3, T4 and TSH level between DP group and NC group(P>0.05). Serum IL-18 levels were positively correlated with suicide and early awakening(r=0.364, 0.404, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with depression mood, interest in work and hobby (r=-0.430, -0.416, P<0.05), but positively correlated with systemic symptoms (r=0.520, P<0.05). Serum FT3 levels were positively correlated with mental anxiety(r=0.403, P<0.05). TSH levels were negatively correlated with depression mood was (r=-0.417, P<0.05). IL-18 levels were positively correlated with FT4 levels (r=0.413, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with T4 levels (r=-0.386, P<0.05). AUC of IL-6, IL-18 and TNF-α were 0.819(P<0.01), 0.633(P>0.05) and 0.794(P<0.01), respectively.Conclusion: Inflammatory factors may involve in the occurrence and development of depression, whose severity is related to thyroid hormone levels to some degree. Therefore, the detection of serum IL-6 and TNF-α levels has a certain diagnostic value for first episode depression.

[Key words]depression; interleukin-6; interleukin-18; thyroid hormone; tumor necrosis factor alpha; Hamilton Depression Scale

*[基金项目]贵州省科教青年英才培养工程资助项目[黔省专合字(2012)194号]

[中图分类号]R749.4

[文献标识码]A

[文章编号]1000-2707(2016)05-0546-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.013

**通信作者 E-mail:gzgyhjjj@163.com

网络出版时间：2016-05-13网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2106.032.html