氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗复发难治性急性髓系白血病41例临床疗效分析

初晓丽　李铎.沈阳市第四人民医院肿瘤血液科，辽宁沈阳　003；.沈阳市第四人民医院循环科，辽宁沈阳　003



氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗复发难治性急性髓系白血病41例临床疗效分析

初晓丽1李铎2
1.沈阳市第四人民医院肿瘤血液科，辽宁沈阳110031；2.沈阳市第四人民医院循环科，辽宁沈阳110031

[摘要]目的探讨氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗复发难治性急性髓系白血病效果。方法选择2010年5月～2015年5月期间我院收治的复发难治性急性髓系白血病（rrAML）患者81例作为研究对象，按照治疗方法分为两组，观察组41例，对照组40例；对照组用氟拉达滨联合大剂量阿糖胞苷方案（FLAG）治疗，观察组患者用CAG预激方案治疗，比较两组患者临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组有效率高于对照组（68.29%vs 45.00%），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组感染率比较差异有统计学意义（78.05%vs 52.50%，P＜0.05）；观察组口腔毒性发生率为14.63%，显著低于对照组的55.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组TRM比较差异无统计学意义（5.00%vs 7.32%，P＞0.05）。结论复发难治性急性髓系白血病患者用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗效果较好，降低口腔毒性反应发生的风险，有较高的安全性。

[关键词]髓系白血病；氟达拉滨；阿糖胞苷；阿柔比星

急性髓系白血病在血液科较为常见，是指造血系统的髓系原始细胞发生克隆性恶性增殖引发的造血细胞恶性转化的一种病症[1]。该病包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病，发病机制复杂，病情发展迅速，预后不佳[2]。复发、难治性急性髓系白血病（refractory and relapse acute myeloid leukemia，rrAML）治疗更为困难，再缓解率及长期生存率更低，病死率也更高，目前尚无有效方法治疗[3]。本研究选择41例rrAML患者用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗效果较好，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2010年5月～2015年5月期间我院收治的复发难治性急性髓系白血病（rrAML）患者81例的临床资料，按照治疗方法分为两组，观察组41例，男28例，女13例，年龄最小21岁，最大67岁，平均（45.3±7.1）岁，本次研究中患者疾病分型标准参照世界卫生组织关于髓系肿瘤的分类标准[4]：M1患者4例，M2患者25例，M4患者8例，M5患者4例；对照组40例，男25例，女15例，年龄最小20岁，最大69岁，平均（44.9±7.5）岁，M1患者3例，M2患者22例，M4患者9例，M5患者6例。两组患者的性别、年龄等一般资料经统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组用氟拉达滨（生产单位：海南锦瑞制药股份有限公司，国药准字H20113389）联合大剂量阿糖胞苷（生产单位：国药一心制药有限公司，国药准字H20055127）方案（FLAG）治疗，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）剂量为每天200 μg/m2，皮下注射，连续使用6 d；Flud剂量为每天30 mg/m2，静滴，连续使用5 d，每天滴完4 h后使用阿糖胞苷（Ara-C），剂量为每天1 g/m2，静滴，连续使用5 d。观察组患者用CAG预激方案治疗，G-CSF使用剂量为每天200 μg/m2，皮下注射，连续使用14 d，阿柔比星使用剂量20 mg/d，静脉滴注，连续使用14 d，Ara-C使用剂量为每天20 mg/m2，静滴，1次/12 h，连续使用14 d。对WBC水平进行检测，如高于20×109/L则停止使用G-CSF。

1.3疗效评价

临床疗效：临床疗效分为3个等级，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）。其中中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，骨髓中原始细胞＜5%为CR，骨髓中原始细胞介于5%～20%范围内，外周血标准与CR相同为PR，骨髓中原始细胞＞20%为NR。总有效率为CR与PR的总和[5]。不良反应参照WHO分级标准分为0～4级。

1.4统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组比较用t检验，计数资料用率（%）表示，两组比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效对比分析

观察组总有效率为68.29%，对照组总有效率为45.00%，观察组的总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　两组疗效对比分析[n（%）]

2.2不良反应

2.2.1两组感染率比较观察组感染率78.05%，对照组感染率52.50%，观察组的感染率与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　两组感染率比较[n（%）]

2.2.2两组患者血液学毒性反应及其他非血液学毒性反应比较两组主要表现为4级血液学毒性反应、3级以上胃肠道反应、2级以上口腔毒性反应。观察组口腔毒性发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在血液学毒性反应及胃肠道反应方面两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3.。

表3　两组患者血液学毒性反应及其他非血液学毒性反应比较[n（%）]

2.2.3两组治疗相关死亡率（TRM）比较对照组死亡发生率为5.00%（2/40），观察组为7.32%（3/41），两组TRM比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

难治性复发性急性髓系白血病是成人恶性血液疾病的主要类型，近年来，急性髓系白血病发生率逐渐增高，尤其是复发难治性急性髓系白血病所占比例增加的更加明显[5]。随着医学技术的不断进步，国际上新的治疗AML的化疗及分子靶向药物不断出现，但一方面，高昂的治疗费用使其在临床的广泛应用受到了限制，另一方面，传统的化疗方案较高的并发症发生率及较低的完全缓解率也限制了在临床的应用[6]。因此，寻找新的治疗复发难治性急性髓系白血病的治疗方法对提高患者的生存质量，延长生存期具有重要的意义。自从1995年Yamada提出了CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子）并在临床广泛应用，临床效果显著，CR率较高，不良反应发生率较低，患者多能耐受[7]。2011年中国AML治疗指南指出CAG方案为复发难治性AML的可用治疗方案之一[8]。

本次研究中观察组用CAG预激治疗方案，预激方案即将G-CSF与常规化疗药物组合在一起的方案。阿糖胞苷的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的糖苷，又称为胞嘧啶阿拉伯糖苷，进入细胞内经脱氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代谢为三磷酸腺苷[9]，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，能够抑制体内DNA生物合成，临床广泛应用于肿瘤及白血病的化学治疗，其发挥治疗白血病的作用主要是通过对细胞的合成及增殖进行抑制，是作用于S增殖期的特异性药物[10-12]。氟达拉滨属于嘌呤类药物，可选择性抑制分裂期及静止期的淋巴细胞，对淋巴细胞来源的恶性肿瘤有高度的敏感性[13]，其作用机制为氟达拉滨在体内磷酸化为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP，抑制处于静止期细胞脱氧核苷酸的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，阻断核糖核酸转录并抑制其后的蛋白质合成，腺苷脱氨酶不会对其生物活性造成影响而失活[14]。刘文等[15]使用阿糖胞苷、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子用于治疗难治、复发性急性髓系白血病，效果显著，完全缓解5例，部分缓解4例，总有效达到69.23%。

本结果表明，观察组有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05），结果提示氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗复发难治性急性髓系白血病疗效确切。两组患者在血液学毒性反应、胃肠道反应、TRM方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组口腔毒性发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），结果提示氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷在口腔毒性方面影响较小，安全性更高，与相关研究结果一致[16-19]。

综上所述，复发难治性急性髓系白血病患者用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗效果较好，能有效提高临床治疗有效率，降低口腔毒性反应发生的风险，毒副作用更小，有较高的安全性。

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Effect of fludarabine and moderate dose cytosine arabinoside in treatment of 41 patients with refractory and relapse acute myeloid leukemia

CHU Xiaoli1LI Duo2
1.Department of Tumor and Hematology，the Fourth Hospital of Shenyang City,Shenyang110031,China;
2.Department of Circulating，the Fourth Hospital of Shenyang City,Shenyang110031,China

[Abstract]Objective To investigate the effect of fludarabine and moderate dose cytosine arabinoside in treatment of patients with refractory and relapse acute myeloid leukemia.Methods A total of 81 patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia(rrAML)were selected from May 2010 to May 2015 period in our hospital,all the patients were divided into two groups according to the treatment,there were 41 cases in the observation group and 40 cases in the control group,the control group was treated with a fluorine rada bin joint high-dose cytosine arabinoside(FLAG),the observation group was treated with CAG WPW regimen,the clinical efficacy and adverse events of two groups were comapred.Results The effect rate of the observation group(68.29%)was higher than the control group(45.00%),there was significant difference between two groups(P<0.05).There was significant differences in the infections rate between two groups(78.05%vs 52.50%,P＜0.05);The oral toxicity in the observation group(14.63%)was lower than the control group(55.00%),there was significant difference between two groups(P<0.05).There was no significant difference in TRM between two groups（5.00%vs 7.32%,P＞0.05）.Conclusion The effect of relapsed refractory acute myeloid leukemia patients treated with fludarabine-based moderate dose cytosine arabinoside therapy is better,and it can reduce the risk of oral toxicities,the security is higher.

[Key words]Myeloid leukemia;Fludarabine;Cytosine arabinoside;Aclarubicin

[中图分类号]R733.71

[文献标识码]B

[文章编号]1673-9701（2016）04-0099-03

收稿日期：（2015-06-23）