非糖尿病患者糖化血红蛋白、纤维蛋白原及胱抑素C与冠脉狭窄程度的关系

马维冬，刘晓唤，张春艳，王聪霞，张　岩，贾　珊，李永勤，韩振华，郑　阳

(西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安　710004)



◇专题研究◇

非糖尿病患者糖化血红蛋白、纤维蛋白原及胱抑素C与冠脉狭窄程度的关系

马维冬，刘晓唤，张春艳，王聪霞，张岩，贾珊，李永勤，韩振华，郑阳

(西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安710004)

摘要：目的探索非糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)、纤维蛋白原(Fbg)以及胱抑素C(Cys C)与冠脉狭窄严重程度的关系。方法选择接受冠状动脉造影的非糖尿病患者358例，根据造影结果将入选者分为冠心病组和非冠心病组，测定HbA1c、Fbg、Cys C及其他生化指标浓度，计算Gensini积分，并根据Gensini积分将冠心病组分为A、B、C 3个亚组；同时，根据冠心病不同的临床类型将冠心病组分为稳定型心绞痛(SAP)组和急性冠脉综合征(ACS)组。分别比较不同组间HbA1c、Fbg、Cys C水平之间的差异，并对HbA1c、Fbg和Cys C与Gensini积分的关系进行相关性分析。结果A、B、C亚组的HbA1c、Fbg、Cys C水平均显著高于非冠心病组，且随着Gensini积分的不断增高，这3项指标水平也随之升高(P均<0.05)。ACS组HbA1c、Fbg及Cys C均显著高于SAP组及非冠心病组(P均<0.05)。单因素分析结果表明，HbA1c、Fbg和Cys C均与Gensini积分呈显著正相关(P<0.05)。校正其他影响因素后，HbA1c与Fbg具有相关性(P<0.05)。多因素分析提示，HbA1c、Fbg与Gensini积分相关(P<0.05)。结论非糖尿病患者HbA1c和Fbg与冠脉狭窄程度密切相关，而Cys C并非冠脉狭窄程度的独立危险因素。

关键词：非糖尿病；糖化血红蛋白；纤维蛋白原；胱抑素C；冠脉狭窄

一直以来，寻找简便易行的识别冠心病的指标是心血管领域的重要工作。冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)虽为诊断冠心病的金标准，但由于其为有创性检查，价格昂贵，并且需要较高级的设备与操作水平，因而其应用受到限制。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)是反映近3个月血糖水平的一项指标，在糖尿病患者中已有许多研究证实其与动脉粥样硬化、血管重建相关[1-2]，但是在非糖尿病患者中HbA1c与冠心病的关系尚不明确。纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg)作为急性时相蛋白，是机体炎症反应的标志物之一。而胱抑素C(cystatin C, Cys C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，作为一项评估肾功能的指标，其与冠心病之间的关系近年来也有许多相关报道。本研究旨在探讨在非糖尿病患者中这3项指标与冠脉狭窄程度之间的关系，并通过分析HbA1c与Fbg及Cys C之间的相关性，初步探讨HbA1c影响冠脉狭窄程度的可能机制。

1对象与方法

1.1研究对象选取2015年1月至9月在西安交通大学第二附属医院接受CAG者358(男240，女118)例。纳入标准：接受CAG，符合2000年ACC/AHA制定的冠心病诊治指南的冠心病的诊断标准，CAG检查至少1支血管或分支狭窄≥50%即诊断为冠心病。并根据造影结果将所有入选者分为非冠心病组(n=82)和冠心病组(n=276)，再按Gensini积分(分组标准后述)将冠心病组进一步分为A(80人)组、B(99人)组和C(97人)组3个亚组。另外，根据冠心病不同临床类型，将冠心病组又分为稳定型心绞痛组(stable angina pectoris, SAP,n=106)和急性冠脉综合征组(acute coronary symdrome, ACS,n=170)。排除标准：符合美国糖尿病协会2006年糖尿病诊断标准：有糖尿病症状，任意一次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。另外，排除严重感染、肿瘤、严重肝肾功能不全、碘过敏、近期重大外伤或手术、重度贫血、严重营养不良及妊娠者。

1.2研究方法

1.2.1标本采集及处理所有入选者于入院次日晨起空腹采集肘静脉血5 mL进行各项生化指标检测。HbA1c测定采用免疫抑制透射比浊法，试剂由宁波美康生化试剂有限公司提供；Fbg测定采用免疫电浊法，试剂由德国BE公司提供；Cys C测定采用免疫透射比浊法，试剂盒由广东虹业抗体科技有限公司提供。余生化指标送往西安交通大学第二附属医院检验科进行检验。

1.2.2CAG检查及冠脉病变的评估所有患者均采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺行CAG检查，观察冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉狭窄程度。造影结果由2名心内科医师共同分析。患者冠脉管腔狭窄程度≥50%则诊断为冠心病。

CAG结果采用Gensini积分法评估，即：冠状动脉每支狭窄程度≤25%记1分，26%～50%记2分，51%～75%记4分，76%～90%记8分，91%～99%记16分，完全闭塞记32分。左主干病变系数为5，左前降支或回旋支近段病变系数为2.5，左前降支中段病变系数为1.5，左前降支远段病变系数为1.0，左回旋支中、远段病变系数为1.0，右冠状动脉病变系数为1.0，小分支病变系数为0.5。患者的Gensini积分为每一处狭窄程度评分与其相应系数乘积之和。根据所有患者Gensini积分的三分位数将冠心病组分为3亚组：A组(Gensini积分≤20)、B组(2050)，分别比较3组之间HbA1c、Fbg和Cys C的差异。

2结果

2.1两组患者基线资料的比较冠心病组血肌酐水平显著高于非冠心病组，而高密度脂蛋白、载脂蛋白A1浓度均显著低于非冠心病组(P均<0.05)。两组之间在年龄、性别、收缩压、舒张压以及其他生化检查结果之间差异均无统计学意义(表1)。

2.2两组患者血HbA1c、Fbg和Cys C水平的比较冠心病组患者HbA1c、Fbg和Cys C水平均显著高于非冠心病组(P<0.05，表1)。亚组分析结果显示，冠心病3个亚组HbA1c水平均显著高于非冠心病组，且A、B、C 亚组HbA1c水平依次升高(P均<0.05，图1)。Fbg及Cys C水平也显示同样的规律(表2)。而在不同类型的冠心病组间，ACS组HbA1c显著高于SAP组(P均<0.05，图2)。Fbg及Cys C水平也显示出同样的规律(表3)。

表1冠心病组与非冠心病组基本资料的比较

Tab.1Comparison of the baseline data between coronary artery disease group and non-coronary artery disease group

指标冠心病组非冠心病组统计量P值年龄(岁)59.76±10.0658.65±10.570.8680.386性别(男性%)59.7669.202.553#0.471收缩压(mmHg)133.22±16.43131.96±13.520.6300.529舒张压(mmHg)77.78±10.6976.29±10.441.1080.268总胆红素(μmol/L)14.00±5.4413.90±3.890.1570.826空腹血糖(mmol/L)5.21±0.705.05±0.651.8060.072血尿素氮(mmol/L)4.94±1.355.23±1.18-1.7450.082血肌酐(μmol/L)74.48±16.20*68.52±14.183.0050.003总胆固醇(mmol/L)4.07±0.964.09±1.04-0.2160.830甘油三酯(mmol/L)1.61±0.901.45±0.761.4050.162高密度脂蛋白(mmol/L)1.07±0.30*1.21±0.33-3.4680.001低密度脂蛋白(mmol/L)2.60±0.792.46±0.721.5160.130载脂蛋白A1(g/L)1.17±0.24*1.35±0.25-5.854<0.001载脂蛋白B(g/L)0.77±0.220.75±0.200.9270.355白细胞计数(×109/L)6.60±1.556.37±1.331.2280.220HbA1c(%)5.61±0.43*5.13±0.598.137<0.001Fbg(g/L)2.95±0.84*2.33±0.466.355<0.001CysC(mg/L)0.95±0.20*0.82±0.115.606<0.001

与非冠心病组比较，*P<0.05。#除性别的检验统计量为χ2外，其余均为t。

表2冠心病不同亚组血HbA1c、Fbg和Cys C水平的比较

Tab.2Comparison of HbA1c, Fbg and Cys C among different subgroups

指标非冠心病组A组B组C组FP值HbA1c(%)5.13±0.595.39±0.36*5.52±0.35*△5.87±0.42*△#45.400<0.001CysC(mg/L)0.82±0.110.88±0.11*0.93±0.16*△1.01±0.26*△#19.922<0.001Fbg(g/L)2.33±0.462.62±0.56*2.94±0.87*△3.22±0.90*△#24.367<0.001

与非冠心病组比较，*P<0.05；与A组比较，△P<0.05；与B组比较，#P<0.05。

图1冠心病不同亚组血HbA1c水平的比较

Fig.1 Comparison of HbA1c level among all the subgroups

图2冠心病不同类型血HbA1c水平的比较

Fig.2 Comparison of HbA1c among different types of coronary artery disease

表3冠心病不同类型血HbA1c、Fbg和Cys C水平的比较

Tab.3Comparison of HbA1c, Fbg and Cys C among different types of coronary artery disease

指标非冠心病组SAP组ACS组FPHbA1c(%)5.13±0.595.40±0.35*5.74±0.42*#54.676<0.001CysC(mg/L)0.82±0.110.89±0.13*0.98±0.22*#23.475<0.001Fbg(g/L)2.33±0.462.63±0.58*3.14±0.91*#37.624<0.001

与非冠心病组比较，*P<0.05；与SAP组比较，#P<0.05。

2.3相关性分析为了探索HbA1c、Fbg及Cys C与冠脉狭窄的关系，我们将所有指标与Gensini积分进行了Pearson或Spearman相关性分析。结果显示，HbA1c、Fbg、Cys C和空腹血糖均与Gensini积分呈显著正相关(r分别为0.466、0.305、0.191、0.135，P均<0.05，表4)。

校正性别、年龄、血脂等其他因素后，我们对HbA1c分别与Fbg和Cys C进行了偏相关分析，发现HbA1c与Fbg显著相关(r=0.272，P<0.001)，而与Cys C无显著相关性(r=-0.036，P=0.568)。

表4冠心病组Gensini积分与各指标的相关性分析

Tab.4Correlation of Gensini score with indexes in coronary artery disease group

指标Gensini积分rP年龄0.0970.109性别-0.1100.068收缩压0.0250.685舒张压0.0550.363总胆红素0.0230.707血肌酐0.1070.076尿素氮0.0850.161总胆固醇0.0300.620甘油三酯-0.0670.269高密度脂蛋白-0.0790.192低密度脂蛋白0.0520.391载脂蛋白A1-0.1030.087载脂蛋白B0.0010.982白细胞计数0.1090.070空腹血糖0.1350.025CysC0.1910.001HbA1c0.466<0.001Fbg0.305<0.001

为进一步考虑性别、年龄、收缩压、舒张压、血脂水平等相关因素对冠脉病变的影响，我们又以Gensini积分为因变量，以上述各项指标为自变量进行了多重回归分析。采用逐步回归方法，结果显示HbA1c和Fbg与Gensini积分呈正相关(P均<0.05)，且HbA1c与Gensini积分之间的关系与空腹血糖水平无关(表5)。

表5冠心病组Gensini积分与各研究指标的多元回归分析

Tab.5Multivariate regression analysis of Gensini score with studied data in coronary artery disease group

指标BSE标准化βtP常数-159.02223.521-6.761<0.001HbA1c32.4484.4260.4107.332<0.001Fbg0.0680.0230.1693.0190.003

3讨论

糖尿病是目前证实的一种能够引起血管病变的疾病，血糖水平与血管并发症的严重程度密切相关。HbA1c作为一个能够反应近3个月血糖水平的指标，已被广泛应用于临床。MA等[3]通过对3 805例2型糖尿病患者进行回顾性研究，证实在糖尿病患者中，HbA1c与冠脉狭窄显著相关，是对冠脉狭窄的独立预测因子。但在非糖尿病患者中，其对冠脉损害的意义尚未阐明。本研究发现，在非糖尿病患者中，冠心病组的HbA1c水平显著高于非冠心病组(P<0.05)，并且HbA1c水平随着Gensini积分的增加而增加。进一步相关分析发现，校正了年龄、血压、血脂、空腹血糖等冠心病风险因素后，HbA1c与Gensini积分的正相关关系仍然存在，说明HbA1c是冠脉狭窄程度的独立影响因素。此外，ACS组患者相比于SAP组及非冠心病组，其血清HbA1c处于更高水平，提示HbA1c可能与斑块的稳定性有关。

糖尿病患者血浆Fbg水平异常增高，可能与糖尿病患者发生冠心病有关。HONG等[4]通过回顾性分析373例冠心病伴2型糖尿病患者的临床资料，发现血浆Fbg是伴有糖尿病的冠心病患者疾病严重程度的独立预测因子。而Cys C作为一项检测肾功能的理想指标，其与冠心病的关系近年来多有研究。FU等[5]在其研究中证实了在糖尿病患者中，Cys C可以作为急性冠脉综合征患者发生主要心血管不良事件的独立预测因子。李庆等[6]在其研究中证实Cys C虽与冠脉狭窄程度未见相关性，但与斑块负荷密切相关，可作为判断急性冠脉事件的预测指标。本研究发现，在非糖尿病患者中，冠心病组的Fbg和Cys C水平均显著高于非冠心病组(P<0.05)，随着Gensini积分增加，Fbg水平和Cys C水平均显著上升。同时，ACS组Fbg及Cys C水平均显著高于SAP组及非冠心病组。相关分析结果提示，Fbg水平与冠脉狭窄紧密相关，是其独立危险因素；而未发现Cys C与冠脉病变存在相关性。提示在非糖尿病患者中Fbg水平能够一定程度上反映冠脉狭窄的程度，但二者都与斑块稳定性有关。这与先前研究结果一致。

此外，在校正了常见冠心病风险因素后，HbA1c仍与Fbg相关(P<0.05)，而与Cys C无相关性(P>0.05)。Fbg在人体内作为一种炎症因子，参与多种炎症性疾病过程，这提示在非糖尿病患者中，HbA1c可能通过刺激炎症因子的产生而促进冠心病的发展。GUSTAVSSON等[7]研究发现，冠心病患者hsCRP、Fbg、白细胞计数等在糖尿病患者中增高。同时，在HbA1c正常的非糖尿病个体中，这些指标亦会随着HbA1c的增加而增加。这提示炎症活动不仅存在于糖尿病患者中，在HbA1c正常范围内也会随HbA1c的水平升高而增加。这或许能够部分解释为何非糖尿病ACS患者HbA1c更高。有关HbA1c影响冠脉狭窄程度的确切机制目前尚不明确。部分学者认为，HbA1c可以使红细胞脆性增加，进一步加强胞内氧化应激，从而使冠脉狭窄程度加重；也有人认为，HbA1c可以影响血液黏稠度，进而引起内皮损伤和血管功能障碍[8]。HbA1c究竟是如何影响冠脉狭窄及班块不稳定，仍需要进一步实验室研究。

非糖尿病患者HbA1c升高的机制目前仍不清楚。根据2005年中国心脏调查研究显示，目前冠心病患者中糖调节受损患者比例高达24%。除了糖调节受损之外，年龄、BMI、血脂情况等均会影响HbA1c水平。无论患者是否患有糖尿病，HbA1c及Fbg依然是冠脉狭窄的独立危险因素，这为冠心病的诊断及病情评估提供了新的无创性手段。未来有望通过及时控制HbA1c和Fbg升高，进而达到防治冠心病的目的。

参考文献：

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[2] SUN XQ, BAO BN, GAO XY, et al. Effect of glycated hemoglobin on heart function of the patients with revascularization of coronary artery[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(6):7181-7188.

[3] MA J, WANG X, WANG Y, et al. The relationship between glycated hemoglobin and complexity of coronary artery lesions among older patients with diabetes mellitus[J]. PLoS One, 2014, 9(3).

[4] HONG LF, LI XL, LUO SH, et al. Association of fibrinogen with severity of stable coronary artery disease in patients with type 2 diabetic mellitus[J]. Dis Markers, 2014, 14(3):485-493.

[5] FU Z, XUE H, GUO J, et al. Long-term prognostic impact of cystatin C on acute coronary syndrome octogenarians with diabetes mellitus[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12(10):739-750.

[6] 李庆，王聪霞，董新，等. 血清胱抑素C、高敏C反应蛋白与冠状动脉粥样硬化斑块负荷的关系[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2012, 33(1):43-47.

[7] GUSTAVSSON CG, AGARDH CD. Markers of inflammation in patients with coronary artery disease are also associated with glycosylated haemoglobin A1c within the normal range[J]. Eur Heart J, 2004, 25(23):2120-2124.

[8] JUMANA S. Glycated hemoglobin and its spinoffs: Cardiovascular disease markers or risk factors?[J]. World J Cardiol, 2015, 7(8):449-453.

(编辑卓选鹏)

Correlation of glycated hemoglobin, fibrinogen and cystatin C with the severity of coronary artery lesions in non-diabetic patients

MA Wei-dong, LIU Xiao-huan, ZHANG Chun-yan, WANG Cong-xia,ZHANG Yan, JIA Shan, LI Yong-qin, HAN Zhen-hua, ZHENG Yang

(Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the relationship of glycated hemoglobin (HbA1c), fibrinogen (Fbg) and cystatin C (Cys C) with the severity of coronary artery lesions in non-diabetic patients. MethodsWe enrolled 358 patients who received coronary angiography (CAG) in this study. They were divided into coronary artery disease (CAD) group and non-CAD group according to CAG results. Moreover, according to different clinical types of CAD, all the CAD patients were further classified into stable angina pectoris (SAP) group and acute coronary syndrome (ACS) group. We calculated Gensini score and divided CAD group into A, B and C subgroups by Gensini score. HbA1c, Fbg, Cys C and other clinical data were measured and compared between groups, and the correlation analysis was used to find the relationship of HbA1c, Fbg and Cys C with Gensini score. ResultsThe levels of HbA1c, Fbg and Cys C were significantly higher in groups A, B and C than in non-CAD group. When Gensini score increased, the three indexes were increased too (P<0.05). The levels of HbA1c, Fbg and Cys C were significantly higher in ACS group than in SAP and non-CAD group (P<0.05). After adjustment for the influencing factors, HbA1c was still associated with Fbg (P<0.05). The levels of HbA1c and Fbg were closely related to Gensini score (P<0.05). ConclusionIn non-diabetes patients, HbA1c and Fbg are significantly related to the severity of coronary artery stenosis, and Cys C may not be an independent risk factor of coronary artery stenosis.

KEY WORDS:non-diabetes; glycated hemoglobin; fibrinogen; cystatin C; coronary artery stenosis

收稿日期：2015-10-24修回日期：2016-03-03

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81273828)

通讯作者：王聪霞. E-mail: wcx622@163.com

中图分类号：R541.4

文献标志码：A

DOI:10.7652/jdyxb201603009

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81273828)

优先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160415.1847.004.html(2016-04-15)