急性冠状动脉综合征患者游离三碘甲状腺原氨酸水平降低与预后的关系研究

薛超　卞玲　解玉水　许左隽　殷兆芳　陈启稚　张阿莲　王长谦

200010 上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科



·临床研究·

急性冠状动脉综合征患者游离三碘甲状腺原氨酸水平降低与预后的关系研究

薛超卞玲解玉水许左隽殷兆芳陈启稚张阿莲王长谦

200010 上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科

【摘要】目的探讨急性冠状动脉综合征(ACS)患者游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平与预后的关系。方法选取2012—2014年ACS住院患者489例，测定血清甲状腺激素水平，根据FT3水平将患者分为正常FT3组和低FT3组，随访1年，比较两组患者死亡率及主要不良心血管事件(MACE)发生率。 结果低FT3组患者的总胆固醇、载脂蛋白E、空腹血糖及肌酐水平均高于正常FT3组[(6.79±3.17)mmol/L比(4.57±2.92)mmol/L，P<0.01；(4.53±1.47)mmol/L比(4.03±1.06)mmol/L，P<0.01；(6.64±3.82)mmol/L 比(5.88±2.24)mmol/L，P<0.01；(116.64±43.20)μmol/L比(97.99±30.85)μmol/L，P<0.01]，高密度脂蛋白胆固醇低于正常FT3组[(0.98±0.17)mmol/L比(1.03±0.26)mmol/L，P=0.04]。与正常FT3组患者相比，低FT3组患者左心室射血分数更低(54.74%±10.03% 比58.71%±7.96%，P<0.01)，脑利钠肽水平更高[739(304，4 922)pg/ml 比140(62，462)pg/ml，P<0.01]，三支病变的患者比例高(73.3% 比43.8%，P<0.01)。1年随访结果显示，低FT3患者的总死亡率(13.1% 比5.9%，P=0.03)、再次血运重建率(15.4% 比7.6%，P=0.02)及MACE发生率(27.4% 比14.0%，P<0.01)均高于FT3正常组。Kaplan-Meier分析显示，低FT3组1年无MACE累积生存率明显低于正常FT3组(72.6%比 86%，log rank P<0.01)。Cox比例风险回归模型分析显示，低FT3是MACE的预测因素(HR=0.010，P=0.01)。 结论血清FT3水平降低在ACS患者中常见，FT3降低的ACS患者预后更差。

【关键词】急性冠状动脉综合征；甲状腺功能；三碘甲状腺原氨酸；预后

甲状腺激素水平与心血管系统有着密切联系[1]。既往研究显示，甲状腺功能减退患者心血管疾病的发病率及死亡率较正常人群增加[2-3]，此外，亚临床甲状腺功能减退亦增加冠心病的发病率和死亡率[4]。近年研究表明，心血管疾病患者血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)下降幅度与疾病预后有关[5]，FT3减低是心力衰竭、稳定型心绞痛患者预后不良的一个指标[6-9]。但目前对于FT3降低是否增加急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者死亡率的研究较少。本研究旨在分析FT3对ACS患者预后的影响。

1对象和方法

1.1研究对象

选取2012—2014年在上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科住院并诊断为ACS(包括不稳定型心绞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死)的患者作为研究对象。有以下任一情况者不予入选：(1)近3个月服用可能对甲状腺功能产生影响的药物(包括胺碘酮、放射线碘131、糖皮质激素等)；(2)明确诊断为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲亢、亚临床甲减；(3)有下丘脑或垂体疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、呼吸衰竭；(4)有血液系统疾病、严重感染性疾病；(5)禁食。

1.2临床资料

记录患者一般临床资料，包括性别、年龄、发病年龄、病程、血压、临床表现、既往史、家族史、个人史以及心电图等。

1.3甲状腺功能检测

全部患者采血前24 h内避免高脂饮食，至少禁食12 h，于次日清晨空腹抽取肘静脉血3 ml。采用德国西门子IMMULITE-2000全自动免疫发光仪，运用直接化学发光法检测技术检测FT3、游离甲状腺素(free thyroxineIndex，FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)。我院FT3参考范围2.5～3.9 pg/ml，FT4参考范围0.58～1.64 ng/dl，TSH参考范围0.34～5.6 μIU/ml，TGAb参考范围0～115 IU/ml，TPOAb参考范围0～9 IU/ml。

1.4血脂测定

晨起空腹抽取静脉全血4 ml，分离血浆，采用酶学比色法，在HITACHI7170A型全自动生化分析仪上测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、脂蛋白a(lipoprotein a，LPa)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)。

1.5血尿酸(uric acid，UA)及肌酐(creatinine，Cr)检测

入院次日晨起空腹抽取肘静脉血2 ml，采用美国雅培AEROSET全自动生化分析仪，试剂盒由上海研生生化试剂有限公司生产。

1.6 N末端B型脑钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)的测定

入院次日晨起空腹抽取肘静脉血2 ml，用奥地利Biomedica公司生产的ELISA试剂盒和美国BIO-Tek、Elx800型自动酶标仪检测血浆NT-proBNP浓度。

1.7选择性冠状动脉造影

采用Judkins法进行选择性冠状动脉造影，由两名有经验的手术医师分析冠状动脉病变结果。以目测法判定冠状动脉狭窄程度，病变血管指直径狭窄≥50%的血管。冠状动脉病变范围按左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉受累情况分为单支、双支、三支病变，≥2支病变为多支病变。

1.8临床随访

苏东坡也是一个极爱茶的人，即使是遭遇贬谪，舟车劳顿，也不忘饮茶。且看他贬官徐州时写的诗“酒困路长惟欲睡，日高人渴漫思茶，敲门试问野人家。”，这句话表达了苏轼满怀希望，急切的想讨一杯茶解渴的心情，寥寥几笔，不事雕琢，却栩栩如生地刻画了一个亲切自然，思茶解渴的知州形象，蕴含着一种幽默之感。结尾戛然而止，没有交代，引人联想，令人回味无穷。

对所有患者随访1年，随访方式为电话或临床就诊随访。主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括死亡、非致死性心肌梗死及再次血运重建。

1.9统计学方法

2结果

2.1患者一般资料分析

本研究共纳入489例患者，根据患者基线FT3水平分为正常FT3组(384例，78.5%)及低FT3组(105例，21.5%)。两组患者基线资料显示，与正常FT3组相比，低FT3组年龄更大[(71.4±10.3)岁 比(66.7±10.7)岁，P<0.01]，糖尿病的发病率更高(42.9% 比 29.6%，P=0.04)。实验室检查结果提示，低FT3组TC、apoE、空腹血糖及Cr水平更高[(6.79±3.17)mmol/L 比(4.57±2.92)mmol/L，P<0.01；(4.53±1.47)mmol/L 比(4.03±1.06)mmol/L，P<0.01；(6.64±3.82)mmol/L 比(5.88±2.24)mmol/L，P<0.01；(116.64±43.20)μmol/L比(97.99±30.85)μmol/L，P<0.01]，HDL-C水平更低 [(0.98±0.17)mmol/L 比(1.03±0.26)mmol/L，P=0.04]，TSH水平更低 [(1.30±0.67)μIU/ml 比(1.75±1.48)μIU/ml，P<0.01]，见表1。

2.2FT3水平对患者冠脉病变的影响

与正常FT3组比较，低FT3组患者合并三支病变的比例更高[73.3%(77/105)比43.8%(168/384)，χ2=14.98，P<0.01]，而单支病变的比例较低[3.8%(4/105)比26.0%(100/384)，χ2=17.19，P<0.01]。

低FT3组患者左心室射血分数低于正常FT3组(54.74%±10.03% 比 58.71%±7.96%，t=-4.35，P<0.01)，血浆NT-proBNP水平也高于正常FT3组[ 739(304，4 922)pg/ml 比140(62，462)pg/ml，t=-7.24，P<0.01]，表明低FT3组患者心功能更差。

2.4临床随访结果

对所有患者进行临床随访，共441例(90.2%)完成1年临床随访，其中正常FT3组357例，低FT3组84例。随访期间，32例患者死亡，40例患者再次血运重建，23例患者发生非致死性心肌梗死。低FT3组总死亡率[13.1%(11/84)比5.9%(21/357)，χ2=5.26，P=0.03]、再次血运重建率[15.4%(13/84)比7.6%(27/357)，χ2=5.26，P=0.02] 及MACE发生率[27.4%(23/84)比14.0%(50/357)，χ2=8.81，P<0.01]均高于正常FT3组。Kaplan-Meier分析显示低FT3组1年无MACE累积生存率明显低于正常FT3组[72.6%(61/84)比85.9%(307/357)，logrankP<0.01](图1)。Cox比例风险回归模型分析显示，高龄(HR=1.040，P<0.01)、糖尿病(HR=2.483，P<0.01)、吸烟(HR=2.781，P<0.01)、FT3(HR=0.010，P=0.01)及FT4(HR=0.436，P=0.02)是MACE的独立预测因素(表2)。

3讨论

甲状腺功能与冠心病之间有着密切联系，甲状腺激素对心血管系统具有一定的调节作用，可以影响冠心病进展的各个阶段。本研究资料显示，排除明确的甲状腺疾病患者，纳入的489例ACS患者中，21.5%的患者合并FT3降低。有研究显示，大约20%～30%的心力衰竭患者合并FT3降低[6]。Zhang等[8]纳入501例急性心肌梗死患者，发现34.1%的患者合并FT3降低。Abdulaziz[10]进行的一项前瞻性队列研究，纳入了400余例ACS患者，分析患者甲状腺功能状态，发现10.2%的患者合并FT3降低。由此可见，FT3降低在冠心病患者中较常见。冠心病患者出现FT3降低的确切机制尚不明确，可能与5′脱碘酶活性降低、细胞核内T3受体上调、合并心力衰竭、炎症介质等作用有关[5]。

表1　两组患者基本临床特点比较

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；apoE：载脂蛋白E；LPa：脂蛋白a；apoA1：载脂蛋白A1；apoB：载脂蛋白B；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；UA：尿酸；hs-CRP：高敏C反应蛋白；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体

图1　1年随访无MACE累积生存率

变量βHR95%CIP值年龄0.0421.0401.013～1.0680.004糖尿病1.0412.4831.455～4.2370.001吸烟1.0452.7811.112～4.864<0.001FT3-4.4300.0100.000～0.3640.012FT4-0.7970.4360.220～0.8670.018TGAb0.0011.0000.995～1.0050.379TPOAb0.4181.3520.605～3.0190.462

注：FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体

本研究发现，FT3降低组患者的TC及apoE高于正常FT3组，而HDL-C低于正常FT3组，表明FT3降低组患者血脂水平更高。一般而言，血脂与甲状腺激素水平呈负相关。多数研究表明[2，11]，甲状腺功能亢进时TC及LDL-C降低，甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退时，TC及LDL-C则升高。有研究表明，甲状腺功能减退可通过抑制脂蛋白酯酶活性使TC清除下降。FT3降低组血脂升高，可以促进动脉粥样硬化的发生。

此外，本研究发现，FT3降低组左心室射血分数更低，血浆NT-proBNP水平更高，表示FT3降低组心功能更差，与既往研究一致[6，8]。基础研究表明，FT3可调节肌球蛋白重链基因[11-14]，FT3降低导致编码心肌收缩蛋白受到影响，从而导致心肌收缩功能减退。本研究还重点分析了FT3对冠状动脉病变情况的影响，结果表明FT3降低组合并三支病变的比例明显高于FT3正常组，与一些研究相似[7-8]，这可能是由于FT3降低组血脂更高所致。低FT3组合并三支病变比例高，从另一个角度提示该类患者预后更差。

本研究1年随访结果表明，低FT3组患者死亡率及再次血运重建比例均高于正常FT3组患者，MACE发生率也高于正常FT3组。多因素分析提示，FT3降低是ACS患者1年MACE的不良预测因素。既往研究显示，冠心病患者出现低T3综合征是下丘脑的一种保护性适应机制[15-16]，即机体患严重疾病时，机体内具有生物活性的FT3减少，可以使主要依赖于血循环FT3的肝、肾、骨骼肌外周组织代谢率降低，减少能量消耗，使血小板聚集力减低，有利于病情的缓解和康复。但近年来有研究表明，心血管疾病患者血清FT3下降幅度与疾病预后有关。Pingitore等[6]研究表明，血浆FT3水平是慢性心力衰竭患者死亡的独立预测因素。Iervasi等[17]纳入573例稳定型心绞痛患者，随访1年，结果提示FT3降低是冠心病患者死亡强有力的预测因素。Cerillo等[18]研究了FT3对806例冠状动脉旁路移植术后患者预后的影响，发现FT3降低患者心输出量更低，死亡率更高。Zhang等[8]研究了FT3对急性心肌梗死患者的影响，结果发现低FT3是心肌梗死患者不良预后的指标。本研究主要纳入ACS患者，同样发现FT3降低是不良预后的预测指标，与之前结果基本一致。

甲状腺自身抗体是甲状腺自身免疫的标志，其在冠心病、糖尿病及正常人群中有一定的阳性率[19]。甲状腺自身抗体的持续存在提示潜在的甲状腺功能损伤[20]，从而发展成为亚临床或临床甲状腺功能异常[21]。但甲状腺抗体是否对冠心病及其预后具有预测价值尚不明确。一项纳入6个队列共38 274例患者的荟萃研究显示，TPO抗体水平与亚临床甲状腺功能减退患者心血管事件发生及预后无关[22]。本研究比较了FT3降低组和FT3正常组甲状腺抗体滴度，结果表明TPO抗体及TG抗体滴度在两组人群中无明显差异。多因素回归分析显示，TPO抗体及TG抗体滴度不是ACS患者MACE的独立预测因素，提示本组人群FT3降低可能与甲状腺抗体无关，甲状腺抗体对ACS患者预后可能无明显影响。

总之，甲状腺功能对心血管系统有着密切的影响。FT3降低在ACS患者中相当常见，FT3降低患者心功能更差，血管病变更重，预后也更差。因此检测甲状腺功能对于早期筛查高危ACS患者至关重要。本次研究为单中心研究，样本量偏少。此外，本研究仅对ACS患者进行了1年随访，更长期随访结果仍待进一步研究。

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(本文编辑：谭潇)

Fund program：Science and Technology Fund of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine(No.13XJ10050); Shanghai Ninth People′s Hospital Affiliated Shanghai Jiaotong University School of Medicine hospital-level Project(No.2013A10); Pharmaceutical Innovation and Connotation Construction Project of Shanghai(No.CC-3-3026)

Relationship of low FT3 levels and prognosis in patients with acute coronary syndrome

XueChao，BianLing，XieYushui，XuZuojun，YinZhaofang，ChenQizhi，ZhangAlian，WangChangqian

DepartmentofCardiology，ShanghaiNinthPeople′sHospitalAffiliatedShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200010，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the association between free triiodothyronine(FT3)levels and the prognosis of patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsA total of 489 ACS patients who were admitted into our hospital during 2012 to 2014 were included to measure serum thyroid hormone levels.Patients were divided into normal FT3 group and low FT3 group according to FT3 levels.All patients underwent a follow-up for one year to compare the mortality and major adverse cardiac events(MACE)between the two groups.ResultsPatients with low FT3 had higher level of total cholesterol，apolipoprotein E，fasting plasma glucose serum and creatinine than normal FT3 group [(6.79±3.17)mmol/L vs.(4.57±2.92)mmol/L，P<0.01;(4.53±1.47)mmol/L vs.(4.03±1.06)mmol/L，P<0.01;(6.64±3.82)mmol/L vs.(5.88±2.24)mmol/L，P<0.01;(116.64±43.20)μmol/L vs.(97.99±30.85)μmol/L，P<0.01]，while they also had a lower level of HDL cholesterol [(0.98±0.17)mmol/L vs.(1.03±0.26)mmol/L，P=0.04].Meanwhile，low FT3 group had a lower level of left ventricular ejection fraction(54.74%±10.03% vs. 58.71%±7.96%，P<0.01)，a higher level of NT-proBNP [739(304，4 922)pg/ml vs. 140(62，462)pg/ml，P<0.01] and a higher proportion of three-vessel disease than normal FT3 group(73.3% vs. 43.8%，P<0.01).During 1 year follow-up，the mortality(13.1% vs. 5.9%，P=0.03)and the rates of revascularization(15.4% vs. 7.6%，P=0.02)and MACE(27.4% vs. 14.0%，P<0.01)were higher in low FT3 patients.Kaplan-Meier analysis showed that cumulative survival freedom from MACE was significantly reduced in low FT3 patients(72.6% vs. 86%，log rank P <0.01).Multivariable Cox proportional hazards model revealed the low FT3 level was an independent predictor of MACE(HR=0.010，P=0.01).ConclusionsThe low serum FT3 is prevalent in ACS patients，and ACS patients with low FT3 are more likely to have a poorer prognosis.

【Key words】Acute coronary syndrome；Thyroid function；Triiodothyronine；Prognosis

(收稿日期:2016- 01-20)

Corresponding author：Wang Changqian，Email：wangchangqianjy@163.com

基金项目：上海交通大学医学院科技基金项目(13XJ10050)；上海交通大学医学院附属第九人民医院院级课题(2013A10)；上海市中医药创新内涵建设项目(CC-3-3026)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.009

通讯作者：王长谦，电子信箱：wangchangqianjy@163.com