胰腺神经内分泌癌致异位ACTH综合征1例

王小娟，　杜婷婷，　张本平，　胡蜀红△

1武汉市第八医院内科，武汉　4300102华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉　430030



胰腺神经内分泌癌致异位ACTH综合征1例

王小娟1，杜婷婷2，张本平2，胡蜀红2△

1武汉市第八医院内科，武汉4300102华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉430030

关键词：异位ACTH综合征；神经内分泌癌

异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征是库欣综合征的一种特殊类型，是由垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH所引起[1]。异位ACTH综合征按病因频率分类由高到低依次为: 小细胞肺癌和支气管癌,约占55%,其他均较少见,如胸腺癌(20%),胰腺类癌(15%),甲状腺癌(5%)等，可见75%病灶位于胸腔，胰腺癌较少[2-3]。华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科于2015年4月10日收治1例胰腺神经内分泌癌致异位ACTH综合征患者，现报告如下。

1临床资料

图1　CT示上腹部巨大肿块Fig.1 CT showing the huge mass in the upper abdomen

图2　CT示双侧肾上腺增粗Fig.2 CT showing hyperplasia of bilateral adrenal glands

图3　上腹部肿块活检组织HE染色图片(×100)Fig.3 HE staining of biopsy samples from the upper abdominal mass(×100)

2讨论

内源性库欣(Cushing)综合征是患者体内合成和分泌过多的皮质醇所导致的一组内分泌和代谢紊乱综合征(除外长期使用糖皮质激素类药物的情况)，其病因分为ACTH非依赖性(约20%)和ACTH依赖性(约80%)两大类。前者病变在肾上腺本身，如肾上腺腺瘤，肾上腺癌或双侧自主性肾上腺增生，后者根据ACTH来源分为垂体性(垂体ACTH瘤，也称为库欣病，占ACTH依赖性Cushing综合征的90%)和垂体以外肿瘤来源的ACTH，后者也称为异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)，约占ACTH依赖性Cushing综合征的10%[1]。异位ACTH综合征按病因频率分类由高到低依次为：小细胞肺癌和支气管癌，约占55%，其他均较少见，如胸腺癌(20%)，胰腺类癌(15%)，甲状腺癌(5%)等，可见75%病灶位于胸腔，胰腺癌较少[2-3]。异位ACTH综合征根据肿瘤的恶性程度可有不同的临床表现：恶性程度高者发展迅速，自然病程短，来不及出现Cushing综合征的外貌特征即死亡，而低度恶性和良性肿瘤的患者，在肿瘤的诊断明确前可出现典型Cushing综合征的外貌特征，包括满月脸、向心性肥胖、紫纹、痤疮、进行性高血压等。

本例患者有Cushing综合征的外貌特征，皮质醇增高且节律消失：午夜皮质醇显著升高(大于7.5 μg/dL)和24 h尿游离皮质醇显著升高(大于正常上限值4倍)，诊断Cushing综合征成立，同时ACTH未受到明显抑制(大于2.2 pmol/L)，表示为ACTH依赖性Cushing综合征(本例患者表现为皮肤黏膜色素沉着和面部多毛与ACTH增高有关)[1]，即病因可能为垂体ACTH瘤或其他部位肿瘤引起的异位ACTH综合征。本例患者垂体影像学未见异常，而CT示上腹部巨大肿块，且有异位ACTH综合征较常出现的病理生理改变，如血尿皮质醇极度升高、浮肿、低血钾、代谢性碱中毒、高血糖等，有报道低血钾碱中毒在异位ACTH综合征的发生率为85%[4]。据以上表现我们认为本患者Cushing综合征的病因为腹部肿瘤所致的异位ACTH综合征。腹腔肿块活检免疫组化CD56(+)、Syn(+)、CgA(+)和CK8/18(+)符合神经内分泌瘤，Villin(+)、CDX-2(+)、CK20(+)符合胰腺来源肿瘤，而Ki-67大于20%为低分化神经内分泌瘤，至于免疫组化染色ACTH(-)，则可能与取材部位有关，因为本患者标本为在体活检而非术后病理切片，且有报道有些胰腺神经内分泌癌所引起的异位ACTH综合征患者病理切片ACTH免疫组化可以是“稀少的”[5]。综合整个临床特征、生化和激素检查、影像学检查以及病理检查，本例可临床诊断为胰腺神经内分泌癌所致异位ACTH综合征。胰腺神经内分泌瘤(pNET)是一类起源于胰岛肽能神经元的神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率为0.32/10万，pNET分为功能性和非功能性：功能性pNET有胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤(VIP瘤)、更罕见的促肾上腺皮质激素瘤(ACTH瘤)及胆囊收缩素瘤(CCK瘤)等[6]，其中以胰岛素瘤最常见。pNET也是多发性内分泌腺瘤1型(MEN1)的组分之一。南京军区南京总医院报道37例胰腺神经内分泌肿瘤患者中33例(89.2%)为非功能性肿瘤，4例(10.8%)为功能性肿瘤，非功能性肿瘤以腹痛、腹胀、腹泻、黄疸为主要表现，功能性肿瘤以低血糖反应为主要表现，病变部位以胰头部最常见，瘤体平均直径为5.7 cm(1.4～20.0 cm)。有15例患者发生肿瘤转移，以肝脏和淋巴结转移常见[7]。分泌ACTH的pNET目前世界范围报道的仅仅130余例，常见于中年女性，一般瘤体较大，呈现侵袭性生长，容易侵犯血管和周围神经，最容易发生肝脏转移，但肿瘤细胞本身分化较良好，免疫组化部分与垂体ACTH瘤重叠，确诊后5年和10年的存活率分别为35.0%和16.2%[5]。华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科2008年曾经报道1例[8]患者，和本例患者都是中年女性，肿瘤最大直径超过10 cm，2例患者病检都是神经内分泌瘤，而本例Ki-67高达30%，因而诊断神经内分泌癌(NEC)。叶郁红等[9]报道90例胃肠道神经内分泌瘤中神经内分泌癌有59例，占65.57%。

pNET最根本的治疗是手术切除，对于侵袭性生长的巨大肿块无法切除，则采取内科治疗，包括靶向治疗(舒尼替尼和依维莫司)、生长抑素类似物(长效奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)、化疗(链脲霉素+5-FU和/或阿霉素方案)和干扰素。对于肝转移病灶可以采用选择肝动脉化疗栓塞治疗，使用的药物为阿霉素或顺铂[6]。对于不能去掉病灶的异位ACTH综合征，可使用糖皮质激素合成抑制剂(如酮康唑、美替拉酮等)和糖皮质激素受体拮抗剂(如米非司酮)等，以期缓解高皮质醇导致的系列症状[1]。

参考文献

[1]中华医学会内分泌学分会.库欣综合征专家共识(2011年)[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28(2)：96-102.

[2]陈青，张楠，周新丽，等.胸腺类癌合并异位ACTH综合征两例报告[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(8)：722-724.

[3]杨兆军，洪血梅，王瑶，等.纵隔类癌伴异位ACTH综合征一例[J].临床内科杂志，2003，20(7)：379-380.

[4]陆召麟，郭爱丽，张洁萍，等.20例异位ACTH综合征的诊断和治疗[J].中华内分泌代谢杂志，1991，15(6)：331-334.

[5]Maragliano R，Vanoli A，Albarello L，et al.ACTH-secreting pancreatic neoplasms associated with Cushing syndrome：clinicopathologic study of 11 cases and review of the literature[J].Am J Surg Pathol，2015，39(3)：374-382.

[6]中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组(筹).2014胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识[J].中华肿瘤杂志，2014，36(9)：717-720.

[7]袁柏思，魏娟，王少东，等.胰腺神经内分泌肿瘤：临床病例回顾性分析[J].胃肠病和肝病学杂志，2014，23(4)：456-459.

[8]宋煜，贺冶冰，张木勋，等.胰头部神经内分泌肿瘤所致的ACTH综合征[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24(5)：576-577.

[9]叶郁红，张声，王行富，等.90例胃肠道神经内分泌肿瘤病理学重新诊断评估[J].华中科技大学学报：医学版，2012，41(4)：440-444.

(2015-06-09收稿)

中图分类号：R586.2

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.026

王小娟，女，1980年生，主治医师，E-mail：63829994@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：hushuho2645@163.com