儿童良性复发性肝内胆汁淤积症1例报道及文献复习*

李雪松，刘圣烜，刘艳，黄志华

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉　430030



病例报道

儿童良性复发性肝内胆汁淤积症1例报道及文献复习*

李雪松，刘圣烜，刘艳△，黄志华

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉430030

关键词：肝内胆汁淤积；良性；复发性；黄疸；儿童

良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC)于1959年由Summerskill与Walshe首先对其临床表现进行了描述[1]，是一种罕见的常染色体隐性遗传性肝脏疾病，其临床特征为自限性反复发作的黄疸伴严重皮肤瘙痒，黄疸持续时间不一，长者可持续数月甚至数年，短者仅持续数周，而在黄疸恢复期临床表现和血生化指标均可完全正常，且不会进展为肝硬化。BRIC迄今病因不明，但随着细胞生物学及分子遗传学的研究进展已证明为ATP8B1或ABCB11基因突变引起[2-4]，ATB8B1突变导致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷可引起BRIC1，此病缺损基因位于常染色体18q21～q22[5-7]，而ABCB11突变导致胆盐输出泵(BSEP)功能缺陷可引起BRIC2，另外还与胆汁酸代谢异常有关[8-10]。华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科于2006年收治了1例1岁5个月良性复发性肝内胆汁淤积症患儿并随访至今，观察了黄疸期、黄疸间歇期、恢复期临床表现、血生化、胆汁生化、肝胆磁共振胰胆管成像(MRCP)及肝脏病理特点，现报告如下。

1病例资料

患儿，男，5岁6个月，安徽人，主诉为自1岁5个月起反复发生皮肤、巩膜黄疸伴严重皮肤瘙痒，至本次再次入院，患儿4年间已反复发生黄疸5次，每次持续时间2～3个月不等，并伴严重皮肤瘙痒，每次对症治疗后黄疸消退，皮肤瘙痒减轻。患儿系第1胎，第1产，足月顺产，出生体重3.2 kg。否认遗传疾病史；父母体健，无肝胆疾病病史。查体：皮肤、巩膜中度黄疸，全身多处皮肤抓痕样皮损，尤其以外耳道和腹部显著。心肺无异常，腹软，肝脏右肋下3 cm，质软，脾肋下未触及。辅检：血生化检测见表1；胆汁引流生化检测见表2；甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、TROCH全套检测均阴性，给予熊去氧胆酸(UDCA)20 mg/(kg·d)治疗20 d，全身黄疸减轻，皮肤瘙痒好转。1岁7个月时复查肝功能稍好转，1岁9个月时随访全身黄疸消退，但皮肤仍有轻度瘙痒。3岁时患儿再次出现皮肤巩膜黄染，体检肝肋下2 cm；血生化检查胆红素明显升高，遂给予对症治疗。5岁6个月随访时，身高102 cm，体重16 kg，皮肤、巩膜轻度黄疸，外耳道及腹壁皮肤抓痕样皮损。无蜘蛛痣、肝掌，心肺正常，腹软，肝右肋下4 cm，质软，脾脏无肿大，无腹水体征，神经系统检查正常；裂隙灯检查KF环阴性；血生化及胆汁生化指标稍好转；检查铜蓝蛋白、凝血酶原时间正常、自身免疫性肝炎抗体均阴性；尿有机酸气相色谱-质谱(GC/MS)检测正常。腹部B超检查肝脏回声正常，胆囊大小正常，MRCP显示肝内外胆管正常。X线检查脊椎正位片示脊柱轻度侧弯，左腕骨骨质疏松，部分腕骨骨骺小，发育差。肝组织穿刺活检特点：光镜下示肝小叶结构存在，肝板略肿胀，肝细胞弥漫性水样变，汇管区纤维结缔组织略增生，并见散在淋巴细胞浸润及轻度胆小管增生改变(图1)。电镜下示：毛细胆管不同程度弥漫性扩张，有些呈高度扩张状态，管腔内胆汁淤积，毛细胆管周围的肝细胞质膜增厚；肝细胞内未见明显淤胆；肝细胞间多以指状突起相邻；肝窦内枯否细胞、淋巴细胞易见；部分区域纤维增生(图2)。给予熊去氧胆酸UDCA 40 mg/kg·d治疗10 d，黄疸完全消退。复查血生化指标基本正常；1个月随访，无黄疸，生化指标正常。患儿在我院门诊随访至今，各生化指标无明显异常。

表1　患儿血生化指标改变

yr：year；mo：month

表2　患儿胆汁生化指标改变

胆汁内各成分参考范围：TBiL(284.04±100.49)μmol/L，DBiL(200.44±80.80)μmol/L，TC(1.31±0.31)mmol/L，TBA(612.73±103.7)μmol/L，γ-GT 500 U/L；yr：year；mo：month

A：肝细胞弥漫性水样变；B：汇管区纤维结缔组织增生图1　肝组织病理切片图(HE染色，×400)Fig.1 Light microscopic examination of hepatic tissue(HE staining，×400)

毛细胆管扩张，管腔内胆汁淤积，淋巴细胞浸润图2　肝组织电镜观察(×3 000)　Fig.2 Electron microscopic examination of hepatic tissue(×3 000)

2讨论

本文观察了BRIC黄疸期、黄疸间歇期、恢复期的临床表现，血生化及胆汁生化变化。黄疸期临床表现特点：全身皮肤巩膜黄染，持续数周至数月不等；具有严重的皮肤瘙痒症状，主要表现为以外耳道、面部、腹部为突出部位；肝脏肿大，质软。血生化特点：胆红素值升高(>正常值20倍)、胆汁酸浓度升高(>正常值10倍)、5′-NT值升高(>正常值3倍)、碱性磷酸酶值升高(>正常值1.4倍)、γ-GT值正常、ALT及AST值正常、总蛋白值正常、血胆固醇值下降。胆汁生化特点：总胆红素及直接胆红素值下降、胆汁酸浓度显著下降、γ-GT显著下降、胆固醇下降。

恢复期临床表现特点如下：黄疸消退接近正常而皮肤瘙痒持续存在，肝脏肿大但质地无变化。血生化特点：胆红素值轻微增加(>正常值1倍)、直接胆红素稍增加(>正常值2倍)、胆汁酸浓度稍增加(>正常值1.5倍)、血清5′-NT值下降至正常、碱性磷酸酶值下降至正常、γ-GT值正常、ALT及AST正常、总蛋白数值正常。胆汁生化特点：总胆红素值升高，尤其是直接胆红素值上升显著；胆汁酸浓度显著增加；γ-GT显著上升、5′-NT值无明显变化。肝脏影像学检查肝内外胆管结构正常。肝脏病理特征：①肝细胞弥漫性水肿但无炎性细胞浸润；②汇管区纤维结缔组织稍增生；③小胆管轻度增生；④肝细胞内无胆汁淤积。肝脏超微结构特点：①肝细胞胞质内粗面内质网轻度扩张；②滑面内质网增生；③肝细胞胞质内糖原增多；④毛细胆管弥漫性扩张，部分毛细胆管高度扩张伴毛细胆管内胆汁淤积，而肝细胞内无淤胆；⑤肝窦内枯否细胞、淋巴细胞少见。

黄疸间歇期临床表现特点如下：全身皮肤巩膜无黄疸；皮肤轻度瘙痒；肝脏肿大。血生化特点：总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、5′-NT、碱性磷酸酶、γ-GT、ALT和AST、总蛋白数值均正常，胆固醇浓度下降。患儿表现出生长发育迟缓和骨质疏松，但不进展为胆汁性肝硬化。

通过PubMed、维普信息资源系统进行文献检索，自1983年至今30余年国内外已有180余篇BRIC相关的报道，但儿童病例少见，仅20余篇，共25例患儿(<18岁)[8，11-23]，男孩9例，女孩8例，另外8例性别不详；起病年龄多在婴幼儿期；文献明确描述了起病年龄的有12例患儿，<3月龄4例，3～未满6月龄2例，6月～未满1岁3例，1～4岁3例；皮肤瘙痒、黄疸并反复发作为共同临床表现，其他临床表现有腹泻2例，腹痛、恶心1例，体重下降1例，尿色加深2例，肝肿大5例。血生化指标特点为：胆红素及直接胆红素升高、胆汁酸浓度升高、胆固醇值正常或下降、γ-GT值降低、正常或轻微升高；部分患儿肝活检示肝胆管正常，无肝小叶纤维化。

本例BRIC患儿于幼儿期发病，其主要临床表现为反复发作性肝内胆汁淤积性黄疸及严重的皮肤瘙痒，生长发育迟缓和骨质疏松。黄疸期血生化改变为肝内胆汁淤积，恢复期胆汁淤积、血生化指标显著改善，而在黄疸间歇期血生化指标完全正常，这与既往的报告结果一致。通过观察患儿黄疸期和恢复期胆汁成分变化，黄疸期血清胆红素峰值时，胆汁中胆红素、直接胆红素、胆汁酸、γ-GT显著下降，而在恢复期血清胆红素下降接近正常水平，胆汁中总胆红素、直接胆红素、γ-GT值上升，而胆汁酸值仍未上升至正常水平，表明BRIC存在胆汁酸代谢异常。进一步观察到血γ-GT值无论在黄疸期或黄疸间歇期均降低，而5′-NT值与黄疸峰值一致，在黄疸期5′-NT显著上升；当黄疸完全消退后，5′-NT降为正常；黄疸期胆汁中γ-GT值显著下降，当黄疸消退胆汁中γ-GT上升，而5′-NT在黄疸期和恢复期无明显改变。γ-GT与5′-NT分离现象值得进一步研究。本例资料显示，黄疸期毛细胆管不同程度扩张，管腔内可见胆汁淤积，毛细胆管周围的肝细胞质膜增厚，而肝细胞无明显肿胀及淤胆。BRIC主要病理变化在毛细胆管，而不在肝细胞。

BRIC患儿生长发育迟缓发生的主要原因：①肝内胆汁淤积反复发作，胆流减少，脂肪及脂溶性维生素吸收障碍；②线粒体病变导致ATP产生减少；③糖原的合成与分解障碍；④蛋白质的合成障碍。骨质疏松发生的主要原因：①肝细胞合成并分泌维生素D结合蛋白减少；②肝细胞将维生素D羟化生成25-羟化维生素D障碍；③胆汁分泌减少，维生素D吸收障碍；④胆汁酸排泄障碍导致脂质消化吸收障碍；⑤胆红素血症损伤骨细胞增殖能力。

关于BRIC的诊断早在1969年Shiffman等提出下列诊断标准[7]：①黄疸期表现为明显黄疸伴严重的皮肤瘙痒及胆汁淤积；②肝组织活检示胆栓形成；③胆管造影示肝内外胆管正常；④肝内胆汁淤积病因不明；⑤间歇期持续数月至数年。该患儿符合上述标准，但BRIC与成人相比有其自身的特点。结合文献对BRIC诊断标准如下：①反复发作性肝内胆汁淤积性黄疸伴皮肤瘙痒；②无黄疸期血生化正常；③肝胆影像学检查肝内外胆管结构正常；④肝活检示毛细胆管扩张，内有胆栓形成，而肝细胞内无淤胆；⑤不进展为慢性肝病及胆汁性肝硬化；⑥排除其他引起婴幼儿期肝内胆汁淤积的原因。本患儿未进行基因检测，但其临床特点及肝脏病理改变均符合上述诊断标准。

本病预后良好，故仅需对症治疗；早期应用熊去氧胆酸可增加胆汁酸分泌，降低血清胆红素水平，缩短发作期[24]；利福平可有效改善黄疸及瘙痒症状，但不能改善肝脏受损情况[11，14-15，22]；对骨质疏松患儿应补充钙剂及维生素D、中链脂肪酸、脂溶性维生素；血浆置换与吸附[20]、腹腔镜部分胆汁外分流术[25]可改善患儿黄疸及瘙痒症状。

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(2015-06-09收稿)

中图分类号：R725.7

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.025

*卫生部临床重点专科建设项目(小儿消化专科)

李雪松，女，1987年生，住院医师，医学硕士，E-mail：13986296875@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：lyan3022@163.com