孕期危险因素与子代孤独症关系的Meta分析*

凌子羽，　王建敏，　李　侠，　谢胜男，　杨森焙，　张　静

华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉　430030



孕期危险因素与子代孤独症关系的Meta分析*

凌子羽，王建敏，李侠，谢胜男，杨森焙，张静△

华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉430030

摘要：目的探讨母亲孕期危险因素与子代孤独症的关系。方法运用Stata10.0软件对2005～2013年国内外发表的有关孤独症孕期影响因素的文献进行Meta分析，通过异质性检验并计算合并优势比值(OR)及95%可信区间(CI)，评估发表偏倚并进行敏感性分析。结果共有23篇文献入选，包括病例组5 619例，对照组140 056例。孕期的7个危险因素合并OR值及95%CI为：孕期反应2.80(1.28～6.41)、孕妇年龄(>35岁)1.58(1.32～1.91)、孕期疾病史3.35(2.53～4.44)、孕期药物史2.52(1.52～4.19)、先兆流产4.76(3.18～7.14)、胎龄异常3.75(2.95～4.77)、孕期接触有害物质2.12(1.53～3.00)。结论母孕期患病或服药、先兆流产、早产或过期产和接触有害物质等与子代孤独症有较强相关性。

关键词：孤独症；孕期；危险因素；Meta分析

孤独症是一种严重的神经发育障碍疾病[1-2]，表现为明显的语言交流和社会沟通障碍。孤独症发病机制复杂，病因至今未能研究清楚，普遍认为是遗传因素和环境因素共同作用导致大脑发育异常的结果[3]。本研究拟通过对母亲孕期的相关危险因素进行Meta分析，探索可能导致孤独症的孕期危险因素及关联程度。

1资料与方法

1.1资料来源

使用关键词“孤独症”“自闭症”“危险因素”“围生期”“autism”“ASD”“prenatal”“risk factors”，在中国生物医学期刊数据库(CBM)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、Pubmed和Embase数据库中检索2005年1月到2013年12月的孤独症孕期危险因素相关文献。

1.2文献纳入及排除标准

1.2.1文献纳入标准①针对儿童孤独症的病例对照研究；②研究的危险因素与发生在孕期的不良暴露有关，有明确的结论；③样本量明确或有OR值和95%可信区间(95%CI)，设计严谨，指标清晰；④儿童孤独症诊断的标准至少符合美国精神疾病诊断标准(DSM-Ⅳ)、疾病和健康问题的国际统计分类(ICD-10)中的其中一项；⑤对照组儿童不能罹患孤独症。

1.2.2文献排除标准①其他疾病；②综述类文献；③无对照组或研究数据不明确的文献；④研究数据重复的文献；⑤与临床诊断和治疗有关的文献。

1.3文献质量评价

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[4]文献质量评价表针对病例对照研究制订的8条标准，包括样本选择、可比性和暴露3个方面，所有质量评价均由两名作者按此标准对所有文献质量进行评价。

1.4统计学分析

文章按Meta分析的要求处理分析并核对数据，采用Stata10.0软件进行数据录入和分析，对各种因素进行单独的Meta分析，以OR值及95%CI作为观察指标，并进行异质性检验、合并效应量、发表偏倚评估及敏感性分析等。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1入选文献

本研究初步检索文献共检索出479篇，其中中文文献156篇，外文文献323篇。按照本研究纳入和排除标准筛选出12篇中文文献和11篇英文文献[5-27]，包括病例组5 619例，对照组140 056例。详见表1。

表1　纳入文献基本信息

2.2异质性检验

使用RevMan5.0软件对拟分析的7个因素进行异质性检验，结果显示“孕期反应”和“孕期药物史”存在异质性，而“孕妇年龄”、“孕期疾病史”、“先兆流产”、“胎龄异常”和“孕期接触有害物质”等5个危险因素异质性不明显。详见表2。

表2　孕期危险因素的异质性检验及合并效应量

2.3合并效应量

对存在异质性的3个危险因素使用随机效应模型，对异质性不明显的6个因素采用固定效应模型，进行合并效应量的计算。结果显示，各项危险因素的合并OR值和95%CI下限均大于1，差异具有统计学意义(P<0.05)。其中“先兆流产”的合并OR值(95%CI)为4.76(3.18～7.14)，与孤独症关联程度最大，“孕期疾病史”和“胎龄异常”的合并OR值也较大，与孤独症有较强相关性。详见表2和图1。

图1　孕期先兆流产对孤独症影响的Meta分析森林图Fig.1 Meta-analysis of the forest map of the effect of threatened abortion in pregnancy on autism

2.4敏感性分析和评估发表偏倚

利用RevMan5.0对各危险因素进行敏感性分析和发表偏倚的评估，结果显示“孕期反应”的一项研究被剔除后会使结果发生改变(OR=3.957，95%CI1.73～9.05)，其余7个危险因素稳定性较好；进行Begg’s秩相关检验和Egger’s线性回归模型分析结果显示“孕期反应”“先兆流产”和“胎龄异常”可能存在发表偏倚，其余危险因素不存在发表偏倚。本次研究结果稳定性较好，发表偏倚较小，提示研究结果可靠。详见表3。

表3　各危险因素评估发表偏倚的检验结果

3讨论

儿童孤独症是一种严重影响儿童身心健康的疾病。近年来，随着医疗技术、科研能力的不断提高，孤独症已经引起了更多人的关注。至今对于孤独症的病因并不十分清楚，本文对2005年到2013年的国内外相关文献进行Meta分析，研究母亲孕期可能会导致孤独症的危险因素，结果显示多种影响因素常常共同存在，母亲先兆流产、孕期服用药物和病毒感染与子代孤独症有较强相关性。

3.1母亲自身因素

3.1.1母亲生育年龄本次研究以母亲怀孕年龄>35岁为标准界定高龄孕产妇，发现高龄孕产妇后代更易罹患孤独症。研究发现，父母的生育年龄与孤独症高度相关，孤独症发病率会随着父母生育年龄的增大而增加[28]，同时母亲生育年龄(OR=6.72)与孤独症的相关度比父亲(OR=1.27)更高[25]。可能的原因是产妇年龄越大，染色体变异的风险更高，父亲方面可能与印记基因或者精原细胞变异有关[29]。

3.1.2胎龄异常国内研究结果[30]显示，胎龄异常(小于35周或大于41周)出生的孩子患孤独症的风险更大，与本次分析结果相似；而胎龄小于35周的儿童患病概率较正常儿童高出4倍[17-18]，合并有新生儿低血糖、颅内出血、癫痫或水肿更会使发病率倍增[15]。研究发现早产儿的新生儿并发症较多，影响儿童早期脑部发育，引起神经系统发育异常，增加孤独症患病风险，具体机制还有待于更多的研究。

3.1.3先兆流产先兆流产常表现为妊娠期出血。妊娠期阴道出血是孕期常见症状，本研究中，先兆流产与子代孤独症有较强相关性，会使患孤独症风险提高近4.6倍。国外研究表明阴道出血会造成胎儿缺氧，对胎儿大脑神经系统发育产生不良影响[31]，而缺氧也会增加多巴胺活性，多巴胺的过度激活会导致前置胎盘或胎盘剥离，产生更恶劣的影响。

3.2环境因素

3.2.1孕期疾病史国外研究显示孕期前3个月的流感病毒感染可使孤独症发病率提高3倍[23]。流感病毒作用于遗传易感性的个体，损害胎儿大脑神经系统，可能会引起器质性病变，导致孤独症的发生。Atladottir等[32]的研究表明某些细胞因子的干扰和孤独症有关联作用。Brown[33]发现妊娠中期白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)和干扰素-γ在孤独症患儿母亲体内显著增加，羊水中肿瘤坏死基因和TNF-α的增加也与孤独症有关[34]。

3.2.2孕期药物史国外研究分析显示使用精神科药物会使孤独症发病率提高68%，克罗地亚研究[34]表明孕期使用大量激素比有精神障碍的母亲产下孤独症患儿的风险更大。抗生素与孤独症的关系仍有待确认，现代研究显示孕期使用抗生素会引起孤独症发病率的小幅度提高，但并不确定究竟是抗生素治疗本身引起的还是抗生素的功能仅仅是作为可能引起变化的潜在疾病、免疫反应的代理变量[35]。本次研究结果也支持了上述结论，孕期服用药物的母亲后代更易出现孤独症患者。

3.2.3孕期接触有害物质国内调查显示有20%的患者母亲在孕期都有有毒物质接触史，她们多从事制鞋、油漆、农药、蓄电池产业或矿业开发等职业，结果有统计学意义，提示有毒物质可能是孤独症危险因素[16]，符合本次研究结果。孕期二手烟也是不能被忽视的有害因素，孕妇常接触到丈夫或同事的二手烟，二手烟包括多环芳烃、金属物质及其他对健康有害的化学物质，可能会导致胎儿缺氧影响脑部发育。Zhang等[18]的研究提示烟草是孤独症的显著危险因素。

3.3研究局限性

本研究采用了2005年～2014年在国内外公开发表的文献，研究的诊断标准为DSM-Ⅳ或ICD-10，两种诊断标准并无较大差别，由此而造成的偏倚较小；不同文献研究类型多为回顾性病例对照研究，可能存在回忆性偏倚及其他混杂因素，今后需要更为完善严谨的研究验证。

近年来，对于母亲孕期危险因素与孤独症关系的研究受到众多学者的关注，但筛选出的风险因素并无一致结论。相对描述性研究，本研究采用Meta分析方法，对国内外研究结果进行综合分析，提供了较为可靠、客观的结果。本次分析初步明确了与子代孤独症有关的母亲孕期危险因素及其关联强度，罹患孤独症可能是多种危险因素共同影响的结果。

参考文献

[1]Bird G，Cook R.Mixed emotions：the contribution of alexithymia to the emotional symptoms of autism[J].Transl Psychiatry，2013，3(6)：600-608.

[2]Patterson P H.Maternal infection and immune involvement in autism[J].Trends Mol Med，2011，17(7)：389-394.

[3]Hertz-Picciotto I，Croen L A，Hansen R，et al.The CHARGE Study：an epidemiologic investigation of genetic and environmental factors contributing to autism[J].Environ Health Perspect，2006，114(7)：1119-1125.

[4]WeIls G，Shea B J，O’Connell D，et al.The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)for assessingthe quality of nonrandomized studies in Meta-analyses[EB/OL].http：//www.iri.ca/programs/ceu/oxford.htm.

[5]林宇，陈元生，邱小燕.围生期危险因素与孤独症病因关系的研究[J].福建中医学院学报，2005，15(4)：14-15.

[6]田疆，张欣，汪培山.儿童孤独症危险因素的研究[D].天津：天津医科大学，2006.

[7]Badawi N，Dixon G，Felix J F，et al.Autism following a history of newborn encephalopathy：more than a coincidence[J].Dev Med Child Neurol，2006，48(2)：85-89.

[8]Maimburg R D，Vaeth M.Perinatal risk factors and infantile autism[J].Acta Psychiatr Scand，2006，114(4)：257-264.

[9]潘顺英，朱晓华.儿童孤独症90例孕产期危险因素分析[J].中国儿童保健杂志，2007，15(1)：90-91.

[10]陈国力，经承学.孤独症病因分析[J].实用儿科临床杂志，2008，23(3)：220-221.

[11]Schendel D，Bhasin T K.Birth weight and gestational age characteristics of children with autism，including a com-parison with other developmental disabilities[J].Pediatrics，2008，121(6)：1155-1164.

[12]Maimburg R D，Vaeth M，Schendel D E，et al.Neonatal jaundice：a risk factor for infantile autism[J].Paediatr Perinat Epidemiol，2008，22(6)：562-568.

[13]杨玉先，叶红涛，魏统国，等.癫痫儿童合并孤独症相关危险因素及早期征象的病例对照研究[J].中国医师杂志，2009，11(7)：930-932.

[14]Bilder D，Pinborough-Zimmerman J，Miller J，et al.Prenatal，perinatal，and neonatal factors associated with autism spectrum disorders[J].Pediatrics，2009，123(5)：1293-1300.

[15]Buchmaye S，Johansson S，Johansson A，et al.Can association between preterm birth and autism be explained by maternal or neonatal Morbidity？[J].Pediatrics，2009，124(5)：817-825.

[16]郝晓楠，张岱贾，贾美香.孤独症儿童与其他精神障碍儿童围生期危险因素比较[J].中国心理卫生杂志，2010，24(1)：25-28.

[17]李建华，蔡兰云，邹时朴.儿童孤独症268例病因分析[J].南昌大学学报：医学版，2010，50(5)：100-104.

[18]Zhang X，Chao C，Tian J.Prenatal and perinatal risk factors for autism in China[J].J Autism Dev Disord，2010，40(11)：1311-1321.

[19]宋锐，李莹莹，吕智海.儿童孤独症相关因素的病例对照研究[J].中国伤残医学，2010，18(6)：26-27.

[20]苏媛嫒，张欣，李爱月.天津市婴幼儿孤独症患病率与危险因素[J].中国妇幼保健，2011，26(32)：5004-5007.

[21]El-Baz F，Ismael N A，El-Din S M N.Risk factors for autism：an egyptian study[J].Egypt J Med Hum Genet，2011，12(1)：31-38.

[22]张雅丽，牛小媛.孤独症的危险因素探讨[J].长冶医学院学报，2012，6(3)：181-184.

[23]Atladóttir H，BrinkHenriksen T，Schendel D E，et al.Autism after infection，febrile episodes，and antibiotic use during pregnancy：An exploratory study[J].Pediatrics，2012，130(6)：1447-1454.

[24]Lehti V，Brown A S，Gissler M，et al.Autism spectrum disorders in IVF children：a national case-control study in Finland[J].Hum Reprod，2013，28(3)：812-818.

[25]何益群，寻广磊，马晓燕，等.儿童孤独症278例发病危险因素研究[J].中华实用儿科临床杂志，2013，28(11)：860-863.

[26]Hamadé A，Salameh P，Medlej-Hashim M.Autism in children and correlates in lebanon：A pilot case-control study[J].J Res Health Sci，2013，13(2)：119-124.

[27]刘超，聂文英.孕期高危因素与孤独症的相关性研究[C]//2013山东省儿童保健学术交流会资料汇编.临汾：2013.

[28]Parner E T，Baron-cohen S，Lauritsen M B，et al.Parental age and autism spectrum disorders[J].Ann Epidemiol，2012，22(3)：143-150.

[29]Rosenthal A N，Paterson-Brown S.Is there an incremental rise in the risk of obstetric intervention with increasing maternal age？[J].Br J Obstet Gynaecol，1998，105(10)：1064-1069.

[30]熊超，金迪，刘娜，等.孕产期及新生儿期危险因素与儿童孤独症关系的Meta分析[J].中国妇幼卫生杂志，2011，2(5)：205-209.

[31]Kolevson A，Gross R，Reichenberg A.Prenatal and perinatal risk factors for autism：a review and integration of findings[J].Arch Pediatr Adolesc Med，2007，161(4)：326-333.

[32]Atladottir H O，Parner E T，Schendel D，et al.Variation in incidence of neurodevelopmental disorders with season of birth[J].Epidemiology，2007，18(2)：240-245.

[33]Brown A S.Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism[J].Dev Neurobiol，2012，72(10)：1272-1276.

[34]Gardener H，Spiegelman D，Buka S L.Prenatal risk factors for autism：comprehensive meta-analysis[J].Br J Psychiatry，2009，195(1)：7-14.

[35]Patterson P H.Maternal infection and immune involvement in autism[J].Trends Mol Med，2011，17(7)：389-394.

(2015-01-29收稿)

Relationship between Autism and Risk Factors during Pregnancy：A Meta-analysis

Ling Ziyu，Wang Jianmin，Li Xiaetal

DepartmentofMaternalandChildHealthCare，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo explore the relationship between autism and risk factors during pregnancy to provide a scientific basis for future studies on autism.MethodsStata10.0 was used to meta-analyze the literatures on autism and influencing factors during pregnancy which were published in 2005-2013.The odds ratio(OR)and 95% confidence interval CI were calculated after heterogeneity test，and then the publication bias was assessed and the sensitivity analysis carried out.ResultsA total of 23 articles were included.There were 5 619 cases in the case group and 140 056 in the control group.Seven risk factors during pregnancy were found as follows：pregnancy reaction(OR=2.80，95%CI 1.28-6.41)，age of pregnant women(>35 years)(OR=1.58，95%CI 1.32-1.91)，disease history during pregnancy(OR=3.35，95%CI 2.53-4.44)，medication during pregnancy(OR=2.52，95%CI 1.52-4.19)，threatened abortion(OR=4.76，95%CI 3.18-7.14)，abnormal gestational age(OR=3.75，95%CI 2.95-4.77)，and harmful substance exposure during pregnancy(OR=2.12，95%CI 1.53-3.00).ConclusionDisease and medication history during pregnancy，threatened abortion，preterm birth，afterterm birth and harmful substance exposure and so on are closely associated with offspring autism.

Key wordsautism；pregnancy；risk factor；meta-analysis

中图分类号：R749.94

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.020

*国家自然科学基金资助项目(No.81273084)

凌子羽，女，1990年生，硕士研究生，E-mail：1045419291@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：fyebzj@126.com