精神科超说明书用药现状分析与探讨

赵晓彦，刘秀平，王　君，苏明杰

(北京回龙观医院药学部，北京　100096)



精神科超说明书用药现状分析与探讨

赵晓彦*，刘秀平，王君，苏明杰

(北京回龙观医院药学部，北京100096)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.048

摘要目的：了解精神科超说明书用药现状，为制订精神科超说明书用药的管理措施提供参考。方法：分析北京回龙观医院(以下简称“我院”)精神科超说明书用药存在的合理性与必要性，对我院精神科超说明书用药的管理提出对策和建议。结果：我院精神科超说明书用药在临床治疗中有其存在的合理性与必要性，但需加强合理用药管理。结论：应通过监管部门建立有效的管理办法、医疗机构建立有效的医患沟通机制、加强临床药师的监督与指导作用等措施，减少不合理用药，降低超说明书用药风险。

关键词精神科； 超说明书用药； 合理用药

药品说明书作为具有法律效应的文书，是药品生产企业提供的、经国家药品监督管理部门批准的包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品的技术性资料[1]，是判断用药行为是否得当最具法律效力的依据，是医师开具处方和药师审核处方的依据。对于“药品说明书之外的用法”，美国医疗机构药师协会作了如下定义：药品使用的适应证、剂量或给药方法不在食品与药物监督管理局(food and drug administration，FDA)批准的说明书之内的用法[2]。其含义包括适应人群、药品用法与用量、适应证等与药品说明书不符。目前，我国对“超说明书用药”既无统一概念更无明确立法，超说明书用药易引起争议和纠纷。这让医务人员处于进退两难的境地，如何保证患者获得好的疗效同时又规避法律风险，是一个艰难的选择与挑战。众所周知，精神科面对的是特殊人群，患者往往需要长期服用抗精神病药以控制病情。且精神科药物比较特殊，稍有不慎就会损害患者的身体健康，影响患者病情康复。本调查通过分析北京回龙观医院(以下简称“我院”)精神科超说明书用药存在的必然性、现状以及引发的医疗风险，对我院精神科超说明书存在的必要性与合理性进行探讨，提出精神科超说明书用药的管理对策和建议。

1精神科“超说明书用药”存在的必然性

1.1药品上市前临床研究的局限性

药品上市前的临床试验往往存在病例数少、研究时间短、试验对象年龄范围太窄、用药对象条件控制严格，以及并未涵盖大多临床存在的具体患者多种疾病或者症状共存的情况，并且缺乏特殊人群用药及个体化用药相关信息，使得上市药品说明书信息并不完善[3]。如精神科常用药物利培酮(维思通)、喹硫平(思瑞康)、奥氮平(再普乐)的药品说明书，自药品上市后均进行了多次修改，其中有的修订了日剂量，有的增加了新的适应证等。

1.2药品说明书的模糊性

精神科药品属于特殊药品，大多作用于中枢神经系统，其特殊性在于大多数药品在加量、减量或停药的时候，都需要逐渐、加量或减量。加量时速度过快，易出现过度镇静、困倦感明显、头晕、血压降低等药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)，减量或停药过快则会引起病情复发，还可能出现情绪烦躁、易怒、失眠、癫痫发作等停药综合征。临床医师在药物治疗的时候往往根据患者的耐受情况实施个体化用药，有时候1/4片或1/2片的加量或减量。然而，精神科药品说明书大多写得比较模糊，如“逐渐加量”“遵医嘱”“依据临床情况加量”等。

1.3药品说明书的滞后性

医药学是实践科学，而药品说明书总是滞后于医药学的实践和发展，以至于药品说明书的内容具有滞后性和不完整性的特点。随着药品上市，临床用药经验的积累，药品说明书的内容也需要不断更新。但是这些数据的得出、审查、确认和核准需要花费大量的时间和金钱。以上原因一定程度上导致了我国药品说明书的滞后[4-5]。

2精神科“超说明书用药”现状

精神科药物是一类特殊药物，不合理应用可能会出现过度镇静、困倦感明显、头晕、血压降低、跌倒、癫痫阈值降低等ADR，同时这些ADR也存在很大的个体差异，因此医师在确定治疗方案时，部分药物可根据患者的个体特质，在说明书规定的治疗剂量范围内，每次用药的剂量、频次、用药时间、服药方法等采取个体化治疗方案，以降低ADR，提高患者的用药依从性，保证足够疗效。

笔者根据药品说明书内容，判断是否超说明书用药，并分析超说明书用药的类型，对我院2014年10月1日—2014年12月31日门诊7 134张处方进行分析，其中超说明书用药处方293张见表1。

表1　超说明书用药类型及其构成比

2.1精神科超说明书适应证用药

超适应证用药出现的频率并不高，但影响却不容忽视，绝大多数的超适应证用药会使医师承担很大的风险。如镇静催眠药氯硝西泮，其说明书中规定适应证是用于控制各种癫痫，尤其适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性发作、运动不能性发作及Lennox-Gastaut综合征。参照《中国医师药师临床应用指南》和《中国药典·临床用药须知》，氯硝西泮还可用于治疗焦虑及失眠，在实际临床应用中，氯硝西泮治疗焦虑失眠能够起到很好的临床疗效[6-8]。

精神科常见药物奥氮平除了抗精神病特点以外，临床上也具有抗抑郁作用。如患者赵某，男性，46岁，诊断为难治性抑郁。医师开具了氟西汀30 mg/日、奥氮平5 mg/晚。分析：奥氮平说明书中规定的适应证为精神分裂症，但国外文献屡见报道奥氮平对药物抵抗性抑郁症、精神病性重症抑郁、双向性情感障碍、强迫症均有良好的疗效[9]。临床上小剂量奥氮平可起到快速控制抑郁、焦虑的作用，在抗抑郁治疗的起始阶段，配合抗抑郁药小剂量短期使用，不但克服抗抑郁药起效慢的缺点，同时对迅速改善睡眠障碍，消除一过性焦虑反应，减少消化道症状起到了良好的帮助，提高了患者的依从性，显著提高抗抑郁、抗焦虑疗效。

另外，抗抑郁药艾司西酞普兰、氟西汀、抗精神病药利培酮、奥氮平药品说明书上并未提及有关特殊人群用药(儿童用药)方面的临床使用方法。但这些药品在临床上用于儿童抑郁症、精神分裂症的治疗，收获了很好的临床疗效。由江开达教授主编的《抑郁障碍防治指南》和舒良教授主编的《精神分裂症防治指南》，明确提出上述药物可应用于儿童，美国FDA也已批准了这样的应用。

2.2精神科超说明书用法、用量用药

精神科超说明书以外用法、用量出现频率相对较高，精神科患者是用药群体中特殊的群体，往往需要长期服药以控制病情或减少复发，有的短则1～2年、长则10余年或数十年，对于长期用药的安全性和用法、用量，说明书不可能提供，这就需要临床医师根据患者长期用药的耐受性和安全性视情况而定。

如患者郭某，女性，45岁，诊断为精神分裂症。医师开具了阿立哌唑片1次10 mg、1日2次。分析：一项研究结果显示，阿立哌唑口服1次10～15 mg，1日2次，测得其平均血药浓度为(371.2+36.6)ng/ml，在5～800 ng/ml范围内线性关系良好，最低检测浓度为5 ng/ml。阿立哌唑说明书中用法是1日1次给药，但临床实际情况中每日分次给药疗效良好、ADR较少，并且按照一般的抗精神病药使用规律，药物的疗效由每日总剂量决定，与是否分次服用关系不大，分次使用可降低药物的峰谷浓度，减轻副作用，提高患者长期用药的依从性[10]。

另外，抗精神病药富马酸喹硫平说明书只写了1日2次的给药方式，但实际临床实践中医师会根据其具有很强的镇静作用，且个体差异较大等特点，参照《精神药理学精要：处方指南》实施个体化用药，以保证临床疗效。有些患者1日1次给药很合适，睡前服用。既能改善精神症状，减少白天用药后产生的困倦，又能促进夜间睡眠。有些患者需分为2～3次服用，既能起到治疗作用，又能减轻镇静的不良反应，从而提高服药依从性。

值得一提的是，由于精神科药品的特殊性，药品在加量、减量或停药时需根据患者的耐受情况逐渐加量或减量，尤其是停药时，稍有不慎，病情极易反复，还会出现ADR及停药综合征等严重后果，但说明书中并不会明确写出来，只有“逐渐加量或减量”“遵医嘱”等模糊字眼。在临床实际情况中，临床医师往往会根据经验对患者实施个体化用药，以确保患者的利益和临床满意疗效。

2.3精神科超说明书联合用药

对于难治性精神分裂症、抑郁症，以及有以下情况发生的患者：出现ADR需加用另一种药物予以消除；出现难以控制的症状，如顽固性幻听或出现兴奋、激越症状、阴性症状突出；出现情感症状等，这些情况发生时，临床医师则考虑联合用药，但是根据药品说明书2种抗精神病药同时应用即为重复用药。

如患者刘某，女性，51岁，诊断为难治性精神分裂症。医师为其开具了氯氮平1次50 mg、1日3次和利培酮1次2 mg、1日2次。分析：在治疗难治性精神分裂症时，单独使用氯氮平，副作用较大，患者难以忍受。2种药物联用，临床疗效好，随着时间推移临床症状改善迅速，而且ADR轻微，基本可以耐受。《精神分裂症防治指南》和《精神药理学精要：处方指南》都支持这一应用。

这种情况还多见于镇静催眠药，临床上镇静催眠药可用来治疗焦虑、失眠等。另外，根据多年的临床经验，不同的镇静催眠药治疗失眠时各有特点：有的对入睡困难效果好，有的则对早醒效果好，有的对延长睡眠效果好。临床上患者有焦虑、失眠比较严重的情况时，医师根据药物治疗特点联用，临床上往往会收获满意的疗效，同时还可减少ADR和成瘾性的发生；但根据说明书，2种镇静催眠药同时应用，即为重复用药，由此带来的用药风险，却由临床医师承担。

3精神科“超说明书用药”合理性的探讨

超说明书用药在精神科医疗实践中有存在的必然性和合理性。从伦理学和实际临床用药角度出发，医师为患者利益考虑，进行的超说明书用药应当鼓励；然而，由此带来的伦理、法律问题也不容忽视，临床医师往往处于进退两难的选择，正是因为这些原因，超说明书用药进入了尴尬境地。

3.1引发用药风险，医疗机构和医师的执业风险加大

药品是一把“双刃剑”，在治疗疾病的同时也会出现ADR。即使在正常用法、用量下和在说明书规定的范围内也可能引起副反应。当临床医师超说明书用药时，一旦出现任何用药风险，却是医疗机构和医师直接承担责任。由于药品说明书简单明了，经常被法官作为“诊疗规范”去衡量医师用药行为正确与否。此外，由于我国尚未对超说明书以外使用明确立法和出台相关的指导意见，超说明书用药也可能给医疗机构和临床医师带来更多的法律纠纷。

3.2药费报销问题

随着医保覆盖人群范围越来越大，超说明书用药给药费报销带来了一个突出的问题。目前，对超说明书用药是否纳入保险支付范围还存在较大争议，明确规定超说明书用药保险支付相关问题的国家共有4个。其中，除日本明确不予以报销外，美国、德国和意大利均对超说明书用药有不同范围的报销[11-12]。但在我国，医保部门是严格按照药品说明书来审核医师的用药，对于超说明书用药，医保部门是拒付的。

4管理决策探讨

4.1建立高效的医患沟通机制，确保超说明书用药的合理性

作为超说明书用药主体的临床医师，首先应当不断提高专业知识水平，积累足够的超说明书用药的临床经验，对超说明书用药应有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道等，避免用药随意性和药物滥用，减少发生医疗纠纷的可能。证据可信度由大到小应是：指南、诊疗规范、临床路径、专家共识、Meta分析或随机对照试验结果、非随机对照的研究结果、专家的个人经验[3]。其次，临床医师还需了解所用药物的药理、药效以及毒副作用等，有责任对效益风险进行评估，保证用药安全。再次，临床医师应有自我保护意识，对于超说明书用药应签署知情同意书，对风险较大的药物应向上级汇报和备案。建议临床医师在进行超说明书用药前与患者进行沟通，帮助患者了解超说明书用药的相关问题和可能风险：(1)是否有循证医学证据支持；(2)是否比已获批准的其他药物治疗方案效果更好；(3)超说明书用药的利和弊；(4)是否纳入医保支付范围。有些情况下的超说明书用药，也可获得保险公司的报销补偿[13-14]。

4.2临床药师的监督和指导作用

强化临床药师在超说明书用药中的监督和指导作用，加大对超说明书用药的监控力度，减少不合理用药[15]。临床药师对超说明书用药应谨慎行事，分析判断临床医师的用药是否合理，把好合理用药关。同时，临床药师应加强学习，了解医学、药学发展动态，深入临床与医师沟通，研究文献资料，对药物进行结构性质、药动学、药效学、药物相互作用、ADR、禁忌证的研究，不断提高判断药品说明书之外用法的合理性、科学性的能力。另外，为使“药品说明书之外的用法”更加安全、合理、规范，临床药师可提供可靠的科学理论、权威的学术资料和临床实践证据，经医院药事委员会讨论、研究、审批和备案，作为药师审核、调配处方的依据[16]。

4.3监管部门的管理作用

对于监管机构，由于“超说明书用药”的存在具有必然性和必要性，并且对医学的进步具有推动作用，因此应对合理的超说明书用药给予肯定，并且制订超说明书用药指导原则或指南。同时，应严格监管医药企业扩大宣传的问题，而且要对期刊杂志等专业资料的报道进行审查，确保医护人员能够获得真实、可靠的信息[17]。

迄今为止，我国尚未形成一个完整的药品上市后再评价法规体系，缺乏对药品上市后再评价的内容、技术指导原则、实施方式、工作程序、药品再评价与药品注册管理关系的明确的法律规定。对政府部门、生产企业、经营企业、医疗机构等在此领域的职责划分也尚不明确，应细化这些条款，制订相应的管理办法和实施条例[3]。

参考文献

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Analysis and Discussion on Off-label Drug Use in Psychiatry Department

ZHAO Xiaoyan, LIU Xiuping, WANG Jun, SU Mingjie

(Dept.of Pharmacy, Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To realize the application status of off-label drug use in psychiatry department, and to provide reference for the formulation of management for off-label drug use in psychiatry department. METHODS: The rationality and necessity of off-label drug use in psychiatry department of Beijing Huilongguan Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) were analyzed, and then countermeasures and suggestions on off-label drug use were put forward. RESULTS: The application of off-label drug use in clinical cases was rational and necessary to some extent, yet the inspection to the clinical use of psychotic drugs should be implemented. CONCLUSIONS: It is necessary to establish effective regulatory measures by supervision department, adopt effective mechanism of communication between medical staff and patients by medical institutions, and strengthen the supervision and guidance of pharmacists, so as to reduce irrational drug use and risk of off-label drug use.

KEYWORDSPsychiatry; Off-label drug use; Rational drug use

(收稿日期：2015-07-03)

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)04-0560-04

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：jiushiaini82@163.com