IgG4相关性间质性肾炎合并意义未明的单克隆丙种球蛋白病

徐峰 张明超 曾彩虹

·肾活检·

IgG4相关性间质性肾炎合并意义未明的单克隆丙种球蛋白病

徐峰 张明超 曾彩虹

急性肾损伤起病的老年男性患者，实验室检查发现血IgG4显著升高，免疫固定电泳见IgA-λ型单克隆免疫球蛋白，但骨髓穿刺未见浆细胞异常增殖。肾间质大量浸润细胞，以浆细胞居多，符合间质性肾炎，免疫组化染色肾间质区域见较多IgG4阳性浆细胞，结合临床符合IgG4相关性间质性肾炎合并意义未明的单克隆免疫球蛋白病。

IgG4相关性间质性肾炎肾活检意义未明的单克隆丙种球蛋白病

病例摘要:

病史66岁男性患者，因“血清肌酐(SCr)升高3月余”于2015-09-10入院。

患者于2015年6月体检发现肺部阴影，曾行肺组织活检提示“炎性改变”，予口服中药汤剂(具体不详)，服药后出现恶心呕吐、乏力，停药后症状自行缓解。当地查SCr 381 μmol/L，免疫固定电泳发现IgA-λ型M蛋白，骨髓穿刺“浆细胞1%”，予保肾和对症支持治疗。2015年9月查SCr 288 μmol/L，尿蛋白定量0.89 g/24h，补体正常，免疫固定电泳见λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带，拟“继发性肾脏病，急性肾损伤(AKI)3期”入院。病程中无少尿、肉眼血尿，无尿急、尿痛、排尿不畅，夜尿约3次/晚，大便正常。无不规则发热、皮疹、光敏感、频发口腔溃疡，无口干、眼干、龋齿、骨痛等不适。病程中体重无明显变化。

既往史2008年行胆囊切除术，2013年发现高血压，自服利血平3个月后停药。

个人史及家族史无特殊。

体格检查体温36.6℃，脉搏92次/min，呼吸18次/min，血压137/78 mmHg，体质量指数(BMI) 26.2 kg/m2。发育正常，营养一般。全身浅表淋巴结无肿大。双外耳道通畅，双鼓膜完整，内陷，左侧为著。甲状腺不肿大，未触及结节。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。脊柱、四肢无畸形及压痛、叩击痛，关节无红肿、活动自如。双下肢无水肿。

实验室检查

尿液尿蛋白定量0.89 g/24h，尿沉渣红细胞计数1.0万/ml，管型阴性;NGAL 179.2 μg/L，IL-18 20.95 ng/L。单特异性游离轻链κ 178.0 mg/L;λ 34.5 mg/L，κ/λ 5.2。

血常规血红蛋白100 g/L，网织红细胞百分数2.27%，白细胞计数5.8×109/L，血小板计数300×109/L。

血生化总蛋白75.4 g/L，白蛋白43.3 g/L，球蛋白32.1 g/L，尿素氮15 mmol/L，SCr 293 μmol/L，尿酸376 μmol/L，胱抑素C(Cys C)2.91 mg/L，三酰甘油1.17 mmol/L，总胆固醇4.05 mmol/L，乳酸脱氢酶144 U/L，淀粉酶86 μ/L，γ谷酰转肽酶26 μ/L，钙2.34 mmol/L，磷1.03 mmol/L，钠143.7 mmol/L，钾3.74 mmol/L，氯106.8 mmol/L，脑利钠肽前体31.7 pmol/L，肌钙蛋白T 0.010 ng/ml，肌红蛋白101 ng/ml，生长激素0.07 μg/L，胰岛素样生长因子1 161.00 μg/L，胰岛素样生长因子结合蛋白3.385 mg/L。

免疫学游离三碘甲腺原氨酸(FT3)3.51 pmol/L，三碘甲腺原氨酸(T3)1.02 nmol/L，余无异常;体液免疫检测:IgG 21.9 g/L、IgA 3.88 g/L、IgM 1.14 g/L、C3 0.8 g/L、C4 0.1 g/L;ANA、A-dsDNA阴性。抗核抗体谱:nRNP/Sm弱阳性，余阴性;MPOANCA、pANCA及cANCA阴性，抗磷脂酶A2受体抗体阴性。免疫固定电泳:λ型IgA单克隆免疫球蛋白条带(λ条带极弱建议定期复查)，血单特异性游离轻链κ FLC 74.8 mg/L;λ FLC 49.2 mg/L;κ/λ 1.5;溶血试验阴性。

影像学检查

胸部CT(1)左肺及右肺下叶间质性炎症，部分机化;(2)两肺散在点状钙化灶;纵隔多发大小不等淋巴结;(3)主动脉及冠状动脉粥样硬化。

腹部CT(1)左肾包膜下少许血肿，请结合临床;(2)肝小囊肿;(3)胆囊切除术后改变。

右侧髂前骨髓活检骨髓增生活跃。免疫组化标记示CD138(散+)，VS38C(少量散+)，κ(－)，λ (－)，CD20(散1+)，CD3(散1+)。

肾活检

光镜皮质、皮髓质肾组织各1条，26个肾小球，节段系膜区轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放欠佳，见无肾小管的肾小球，节段壁层上皮细胞增生，囊壁增厚分层伴囊周纤维化。PASM-Masson:阴性。肾小管间质慢性病变重度，斑片状肾小管萎缩、基膜增厚，但存在轻度急性病变，灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，少量蛋白管型;间质大量单个核细胞、浆细胞浸润(图1A)，灶性聚集，偶见肉芽肿样改变，间质纤维化++～+++(图1B)。出、入球小动脉及间质小动脉节段透明变性。

图1A:肾间质较多单个核细胞和浆细胞浸润(PAS，×400);B:肾间质纤维化，肾小管数量减少，小管基膜增厚(PASMMasson，×200);C:肾间质IgG4阳性细胞＞10个/HP(IH，×400);D:肾小球节段系膜区轻度增宽(EM);E:肾间质较多单个核细胞和浆细胞浸润(EM);F:肾小管炎(EM)

免疫荧光冰冻切片观察4个肾小球，免疫荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q阴性，κ轻链、λ轻链染色亦阴性。

免疫组化肾间质IgG4阳性细胞＞10个/HP (图1C)。

电镜观察1个肾小球。肾小球节段系膜区轻度增宽(图1D)，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放欠佳，毛细血管袢基膜扭曲皱缩，基膜厚260～390 nm，内皮下及上皮侧未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突节段融合20%～30%，胞质内见吞噬溶酶体。间质较多单个核细胞和浆细胞浸润(图1E)，见小管炎(图1F)。

小结:IgG4相关性间质性肾炎。

讨论

临床病理特点老年男性患者，临床表现AKI，无少尿，尿检未见明显异常，轻度贫血，免疫固定电泳发现IgA-λ型M蛋白，但是骨髓穿刺细胞学检查未见浆细胞异常增殖。肾活检提示间质性肾炎，但间质大量浆细胞浸润，即行免疫组化染色证实肾间质浆细胞IgG4染色阳性，结合患者血清学检查IgG增高，免疫球蛋白亚类检测证实IgG4 2 550.0 mg/L，符合IgG4相关间质性肾炎。

IgG4相关性疾病被认为是一类累及多器官和系统的自身免疫性疾病，目前发现可累及胰腺、肝脏、胆囊、胃肠道、唾液腺、泪腺、肺、乳腺、腹膜后腔、淋巴结、垂体、前列腺等［1］，近年来，发现IgG4也可累及肾脏，常表现为急性间质性肾炎，少数为膜性病变和动脉炎［2－5］。

IgG4相关间质性肾炎的诊断标准Raissian等［6］提出的诊断标准包括组织学肾间质丰富的浆细胞浸润，且IgG4阳性浆细胞＞10个/HP，同时伴血清学检查IgG4和IgG水平明显升高、其他器官和系统受累、影像学证据中的一项(表1)。

表1IgG4相关性间质性肾炎的诊断标准［6］

日本学者也提出IgG相关间质性肾炎的诊断标准(表2)［2］，参照上述两个标准，本例均可明确诊断IgG4相关间质性肾炎。

表2IgG相关肾脏病诊断标准［2］

鉴别诊断诊断IgG4相关间质性肾炎需要排除其他以浆细胞浸润为主的间质性肾炎，如干燥综合征、狼疮性肾炎、肉芽肿性血管炎、寡免疫复合物沉积的肾小球肾炎、低补体性间质性肾炎等。

干燥综合征临床常有口干、眼干、黏膜炎症病变，干燥综合征相关间质性肾炎，间质可见大量浆细胞浸润，但是通常浆细胞为IgG4阴性。本例患者无口干眼干黏膜病变，自身抗体阴性，抗核抗体谱仅抗nRNP/Sm弱阳性。故可排除干燥综合征肾损害。

狼疮性肾炎临床需诊断SLE为前提，组织学有肾组织多种免疫球蛋白和补体沉积，本例免疫荧光阴性，临床无SLE系统性表现，故诊断不成立。

寡免疫复合物肾小球肾炎和肉芽肿性血管炎间质可见IgG4阳性的浆细胞［7］，但是通常有血ANCA阳性，肾小球存在节段坏死性炎症和大量新月体形成，本例肾小球病变轻，间质无明显肉芽肿形成，血ANCA阴性，可排除寡免疫复合物肾小球肾炎和肉芽肿性血管炎。

发病机制目前认为IgG4本身并不是IgG4相关疾病的致病因素，因为IgG4抑制炎症反应，而不是促进炎症反应。IgG4升高常见于长期抗原暴露状态，提示其为致耐受性反应的一部分，通过清除抗原从而降低炎症反应。IgG4与补体片段C1q和Fcγ受体的结合能力较弱［8］，因此激活补体经典途径和抗体依赖细胞介导的毒性反应的能力较弱。IgG4可通过Fab段的交换形成“半抗体”，导致IgG4有两个不同的特异性结合区，因此交联抗原并形成免疫复合物的能力降低［9］。

多数研究者认为T细胞在IgG4相关疾病发病机制中发挥重要作用，CD4+T细胞才是IgG4相关疾病中最主要的浸润细胞，而记忆性CD4+T细胞可能在IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)发病机制中起到主要作用，但是记忆性CD4+T细胞需要B细胞连续提呈抗原来维持数量，因此B细胞耗竭后IgG4相关疾病出现临床改善。相同抗原或纤维化可以触发平行的滤泡辅助性细胞反应，诱导淋巴结生发中心产生分泌IgG4的浆母细胞和长寿命浆细胞。B细胞耗竭并不会导致血清IgG4浓度完全恢复正常，提示存在长寿命浆细胞。这些细胞可能返回到骨髓并继续分泌少量IgG4［10］。

IgG4相关疾病患者血清中存在高浓度的高频突变的浆母细胞，提示浆母细胞和淋巴结生发中心的T细胞发生相互作用。但是HLA和IgG4相关疾病的关系尚未完全清楚。

Th细胞分泌的IL-4和IL-10可能促进IgG向IgG4亚型转换，这一进程的具体过程仍然不清楚。同时CD4+T细胞分泌IFN-γ和TGF-β，导致成纤维细胞增生和活化，从而促进纤维化［11－12］。因此IgG4-RD病理改变可能与两个并行的进程有关:(1)极化的CD4+T细胞群可能激活固有免疫细胞，包括巨噬细胞、肌成纤维细胞和成纤维细胞。形成的细胞网络会导致IgG4-RD病理改变上特征性的纤维化。(2)补偿反馈回路可能产生分泌IgG4的浆母细胞，浆细胞和IgG4自身抗体。反馈回路可能在一定程度上降低炎症反应。但是这些总体致病过程的细节仍有待阐明。

该患者存在的另一个问题是免疫固定电泳发现λ型IgA单克隆免疫球蛋白，肾小管间质损害是否与单克隆免疫球蛋白有关?单克隆丙种球蛋白相关的肾小管间质病变包括轻链肾小管病和轻链组织细胞病，轻链肾小管病常表现为Fanconi综合征，组织学见肾小管上皮细胞内结晶形成，免疫荧光见肾小管上皮细胞胞质单一轻链阳性，该患者肾小管内未见明确结晶物质，轻链染色无论肾小管基膜还是肾小管上皮细胞胞浆均阴性，故可排除轻链肾小管病;轻链组织细胞病患者肾组织观察间质大量含吞噬颗粒的巨噬细胞，本例虽然有较多巨噬细胞分布，但未发现巨噬细胞内吞噬颗粒形成。肾组织刚果红染色阴性，故也可排除淀粉样变性。综上所述，单克隆免疫球蛋白与肾组织形态学的改变尚未有确切证据证明其存在关联。考虑合并意义未明的单克隆免疫球蛋白病。

小结:IgG4-RD是一种累及多器官和组织的具有自身免疫特征的疾病，以血清IgG4升高、组织中IgG4阳性浆细胞显著增生，同时伴有纤维化和硬化为主要特征的疾病。诊断多依靠组织学、影像学、血清学检查。累及肾脏时，间质性肾炎是最常见的组织学类型，本例IgG4相关性间质性肾炎诊断明确，但同时血浆中发现较弱的单克隆免疫球蛋白条带，IgG4-RD与单克隆免疫球蛋白的关系值得进一步随访观察。

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IgG4-related tubulointerstitial nephritiscomply with monoclonal gammopathy of undetermined significance

XU Feng，ZHANG Mingchao，ZENG Caihong
National Clinical Research Center Of Kidney Disease，Jinling Hospital，Nanjing University School Of Medicine，Nanjing 210016，China

A 66-year-old male patient presented with acute renal insufficiency．He had elevated IgG4 levels with monoclonal immunoglobulin IgA-λ．A renal biopsy showed severe tubulointerstitial nephritis(TIN)with extensive infiltration of IgG4-positive plasma cells，suggesting a diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis(IgG4-related TIN)with monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS)．

IgG4-related tubulointerstitial nephritisrenal biopsymonoclonal gammopathy of undetermined significance

2015-10-31

(本文编辑心平凡心)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．020

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)