自身免疫性肝炎患者中可溶性细胞间黏附分子1的表达情况及与肝损伤程度的关系

张海荣，杨 峰，刘 晗，王艳玲

1. 山东省济宁医学院附属医院消化内科，山东 济宁 272000；2. 湖南省衡阳医学院附属医院消化内科；3. 河北省承德医学院附属医院消化内科

自身免疫性肝炎患者中可溶性细胞间黏附分子1的表达情况及与肝损伤程度的关系

张海荣1，杨 峰1，刘 晗2，王艳玲3

1. 山东省济宁医学院附属医院消化内科，山东 济宁 272000；2. 湖南省衡阳医学院附属医院消化内科；3. 河北省承德医学院附属医院消化内科

目的 探讨自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)患者中可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1)的表达情况及与肝损伤程度的关系。方法 选取2012年6月-2014年6月住院及门诊就诊的120例AIH患者为研究对象，根据病变程度分为初发组45例、复发组36例、缓解期组39例。选取同期健康体检者50名作为对照组。以酶联免疫法检测sICAM-1表达情况，并检测肝功能指标、总胆红素指标，分析各指标间的关系。结果 与对照组比较，初发组和复发组AIH患者肝功能水平及sICAM-1均明显提升(P<0.05)；缓解期组AIH患者ALT、AST高于对照组，TBIL和sICAM-1水平与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；缓解期组、复发组、初发组患者AST、ALT水平逐渐升高(P<0.05)；初发组和复发组TBIL和sICAM-1水平明显高于缓解期组(P<0.05)，但两组间水平差异无统计学意义(P>0.05)；采用Pearson相关分析，sICAM-1与ALT、AST、TBIL呈正相关(r=0.744，P=0.000；r=0.685，P=0.000；r=0.586，P=0.000)。结论 sICAM-1在AIH患者中可高度异常表达，且发作期表达水平高于缓解期，直接参与炎症及免疫损伤过程，与肝损伤程度关系密切，对AIH病情活动评估及预后有一定指导作用。

自身免疫性肝炎；可溶性细胞间黏附分子1；肝损伤程度

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)为临床常见自身免疫性疾病，由于免疫反应损伤肝细胞，造成肝脏门静脉局部病变而引发慢性炎症性反应，该疾病主要受累于女性，缺乏特异性临床表现，是影响肝功能的常见原因之一，可继而发展为肝硬化[1]。AIH可分为发作期和缓解期，免疫反应参与整个病变过程，有研究[2]显示，黏附因子水平与肝损伤存在相关性。细胞间黏附分子(cell adhesion molecules，CAMs)是参与免疫和炎症反应的膜表面糖蛋白，在细胞与细胞或细胞外基质之间发挥重要黏附作用，细胞膜上CAMs分布极性的变动是导致免疫系统损伤的原因之一。可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1)是参与自身免疫损伤的可溶性黏附因子，目前，对于其在AIH患者中的水平表达情况的研究较少。本文探讨sICAM-1在AIH中的表达情况，并分析其水平与肝损伤程度的关系，旨在为AIH病情活动评估及预后提供诊断性指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月-2014年6月住院部及门诊就诊的120例AIH患者为研究对象，由于该病女性发病率高，为减少研究干扰因素，故研究对象均选为女性，符合2010年美国肝病学会(AASLD)自身免疫性肝炎的诊治与管理指南[3]。根据病变程度分为初发组(表现为肝功异常、食欲减退、乏力、黄疸，处于活动期)45例，年龄40～65岁，平均年龄(51.4±2.4)岁；复发组(治疗后再次出现活动期表现)36例，年龄45～70岁，平均年龄(54.6±2.7)岁；缓解期组(治疗后相关症状缓解，肝功基本正常)39例，年龄42～70岁，平均年龄(53.5±2.7)岁。选取同期健康体检者50名为对照组，年龄40～70岁，平均年龄(52.4±2.3)岁。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合AIH诊断标准；符合活动期和缓解期诊断标准；(2)肝炎病毒(甲、乙、丙、丁等型肝炎)血清标志物为阴性；(3)取得患者的书面知情同意。排除标准：(1)其他原因(如脂肪肝、药物损伤、酒精等)导致的肝功能异常及相似临床表现；(2)病情进展为肝硬化的严重损伤程度；(3)其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等；(4)合并严重器质性疾病或精神和认知障碍者。

1.3 方法 所有研究对象于清晨空腹采血，统一为肘静脉血4 ml，以3 000 r/min离心20 min，离心后将血清分装试管，置于-80 ℃的冰箱内保存待检。检测患者肝功能水平，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平，由专业统一水平的检测人员完成。sICAM-1用双抗体夹心ELISA法按照说明书进行检测，试剂盒购自上海科兴商贸有限公司，同样由统一检测水平人员负责完成。

2 结果

2.1 各组肝功能水平和sICAM-1比较 与对照组比较，初发组和复发组AIH患者肝功能水平及sICAM-1均明显提升(P<0.05)；缓解期组AIH患者ALT、AST高于对照组(P<0.05)，但TBIL和sICAM-1水平与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；患者组间比较，缓解期组、复发组、初发组患者AST、ALT水平逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)；初发组和复发组TBIL和sICAM-1水平明显高于缓解期组(P<0.05)，而两组间水平差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 各组肝功能水平和sICAM-1比较Tab 1 Comparison of liver function and sICAM-1 in each ±s)

2.2 sICAM-1与肝功能关系 采用Pearson相关分析，sICAM-1与ALT、AST、TBIL呈正相关(r=0.744，P=0.000；r=0.685，P=0.000；r=0.586，P=0.000)。

3 讨论

AIH为自身免疫反应介导的慢性炎症反应，其发病机理至今尚不清楚，主要表现为转氨酶升高、自身抗体阳性及高蛋白血症等，为高发于女性的自身免疫性疾病。有研究[4]认为，AIH发病机理是在遗传易感性的同时因多种因素破坏机体免疫耐受机制而发生自身免疫损伤。

sICAM-1与肝病病变程度有关，是参与肝病免疫损伤的常见因子，周思朗等[5]研究显示sICAM-1与肝纤维化程度有密切关系，其表达水平增高可提示肝纤维化程度增加，且在原发性肝癌患者血清中异常高度表达。sICAM-1在肝炎及肝硬化中的异常表达也被龚学艳等[6-7]所研究和证实。但是，目前国内缺乏sICAM-1在AIH患者血清中的表达情况的研究，sICAM-1在AIH患者血清中是否异常表达，且在活动期和缓解期表达是否存在差异，成为本文研究主旨所在，从而研究sICAM-1对AIH患者病情动态监测的意义，从而指导AIH的预后及诊断。

本研究显示，与对照组比较，初发组和复发组AIH患者肝功能水平及sICAM-1均明显提升，缓解期组AIH患者ALT、AST高于对照组，但TBIL和sICAM-1水平与对照组差异不明显；说明在活动期(不论是初发期还是复发期)，患者sICAM-1水平异常升高，而在缓解期其水平接近健康体检者。分析其原因可能在于，AIH活动期sICAM-1水平的异常释放导致局部免疫损伤。sICAM-1是介导细胞间信号转导的主要介质，可在上皮细胞、内皮细胞等多种细胞中表达。生理状态下，其表达水平较低，而受到炎症因子刺激后可在细胞表面高度表达，导致细胞之间黏附作用增加，其异常表达，与配体淋巴细胞功能相关性抗原-1高度结合，导致免疫效应细胞大量结合靶细胞，发生异常免疫反应，导致局部受损[8]。AIH也是一个多步骤和多因子水平参与的免疫损伤性反应，sICAM-1同样参与AIH免疫病理过程，在免疫机制中发挥自身黏附作用。肝细胞受损而破裂，可导致sICAM-1异常释放至血清呈高度表达状态[9]。以上结果提示sICAM-1水平的监测可助于判断AIH活动性，从而起到动态监测作用。本文研究结果还显示，sICAM-1水平与ALT、AST、TBIL水平呈正相关，提示sICAM-1水平与肝功能异常程度有密切关系，可反映肝功能受损程度，从而助于病情预后的评估，以上结果与叶青等[10]研究结果相似。

总之，sICAM-1在AIH患者中可高度异常表达，且发作期表达水平高于缓解期水平，直接参与炎症及免疫损伤过程，与肝损伤程度关系密切，对AIH病情活动评估及预后有一定的指导作用。

[1]Gao L,Zhang LN,Zhao XL,et al. Analysis of clinical features and prognostic factors of 225 cases of autoimmune liver disease [C]. 2014 Chinese Medical Association Beijing Branch of the Department of Digestive Disease Academic Annual Conference Proceedings,2014.

高莉,章丽娜,赵晓蕾,等. 225例自身免疫性肝病患者临床特点及预后因素分析[C]. 2014中华医学会北京分会消化系病学术年会论文集,2014年.

[2] Yang LS,Luo WS,Qin LL,et al. Relationship between the different immune status of HBV infection and the expression of sICAM-1 [J]. Chinese Journal of Immunology,2011,27(1): 70-72.

杨丽莎,罗伟生,覃理灵,等. HBV感染不同免疫状态患者血清中可溶性细胞间黏附分子-1水平的变化[J]. 中国免疫学杂志,2011,27(1): 70-72.

[3] Manns MP,Czaja AJ,American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis [J]. Hepatology,2010,51(6): 1-31.

[4] Gong XY,Qin B. Research progress on the role of intercellular adhesion molecule-1 in some common liver diseases [J]. J Clin Exp Pathol,2013,29(1): 65-68.

龚学艳,秦波. 细胞间黏附分子-1在某些常见肝病中作用的研究进展[J]. 临床与实验病理学杂志,2013,29(1): 65-68.

[5] Zhou SL,Chen YL,Peng XZ,et al. Expression of serum sICAM-1 in patients with primary hepatocellular carcinoma and its relationship with liver fibrosis [J]. Chinese Journal of Cellular and Molecular Immunology,2012,28(2): 181-184.

周思朗,陈永乐,彭心昭,等. 可溶性细胞间黏附分子-1在原发性肝癌患者血清中的表达及其与肝纤维化的关系[J]. 细胞与分子免疫学杂志,2012,28(2): 181-184.

[6] Gong XY,Qin B,Ma Q. Preliminary study on the role of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 in the pathogenesis of hepatitis B virus related liver diseases [J]. Journal of Chongqing Medical University,2013,38(5): 527-530.

龚学艳,秦波,马茜. 可溶性细胞间黏附分子-1在乙肝相关性肝病患者发病中作用的初步研究[J]. 重庆医科大学学报,2013,38(5): 527-530.

[7] Wu SR. Clinical significance of serum intercellular adhesion molecule-1 and tumor necrosis factor-α in patients with liver cirrhosis [J]. Int J Lab Med,2012,33(4): 489-490.

武寿荣. 肝硬化患者血清细胞间黏附分子-1和肿瘤坏死因子-α检测的临床意义[J]. 国际检验医学杂志,2012,33(4): 489-490.

[8] Gu X,Ma C,Yuan D,et al. Circulating soluble intercellular adhesion molecule-1 in lung cancer: a systematic review [J]. Transl Lung Cancer Res,2012,1(1): 36-44.

[9] Chakraborty S,Hu SY,Wu SH,et al. The interaction affinity between vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and very late antigen-4 (VLA-4) analyzed by quantitative FRET [J]. PLoS One,2015,10(3): e0121399.

[10]Ye Q,Han T,Li N. Clinical value of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis [J]. J Clin Hepatol,2014,30(5): 417-420.

叶青,韩涛,李宁. 自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化患者检测可溶性细胞间黏附分子1的临床价值[J]. 临床肝胆病杂志,2014,30(5): 417-420.

(责任编辑：李 健)

Expression of soluble intercellular adhesion molecule 1 in patients with autoimmune hepatitis and the relationship with the degree of liver damage

ZHANG Hairong1,YANG Feng1,LIU Han2,WANG Yanling3

1. Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Jining Medical College,Jining 272000; 2. Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Hengyang Medical College; 3. Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Chengde Medical College,China

Objective To investigate the expression of soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1) in patients with autoimmune hepatitis (AIH) and the relationship with the degree of liver damage. Methods From Jun. 2012 to Jun. 2014,120 AIH patients were selected as the research objects,and divided into 45 cases of incipient group,36 cases of recurrent group,39 cases of remission group according to the extent of the lesions. At the same time,50 healthy subjects were randomly selected as control group. The expression of sICAM-1 was detected by ELISA,the indexes of liver function and bilirubin were detected,and the relationship among the indexes was analyzed.Results Compared with the control group,the indexes of liver function and the level of sICAM-1 in incipient group and recurrence group were improved significantly (P<0.05); the levels of AST and ALT were higher than those in the control group,but the levels of TBIL and sICAM-1 were not significantly different (P>0.05); the levels of AST and ALT increased gradually from remission group to incipient group (P<0.05); the levels of TBIL and sICAM-1 in recurrent group and incipient group were significantly higher than those in remission group (P<0.05),but the levels had no difference between recurrent group and incipient group (P>0.05); sICAM-1 was positive correlation with ALT,AST and TBIL (r=0.744,P=0.000;r=0.685,P=0.000;r=0.586,P=0.000). Conclusion sICAM-1 in patients with AIH can be highly abnormal expression; the level of sICAM-1 in attack stage is higher than remission stage,which directly involves in inflammation and immune injury,and has a close relationship with the degree of liver injury. So the level of sICAM-1 has a guiding role in evaluation and prognosis of AIH disease activity.

Autoimmune hepatitis; Soluble intercellular adhesion molecule 1; Liver damage degree

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.016

张海荣，硕士，主治医师，研究方向：肝病的鉴别诊断及治疗。E-mail：zhanghairong11w@163.com

R575.1

A

1006-5709(2016)04-0423-03

2015-07-02