早发型与晚发型卵巢过度刺激综合征的临床、实验室特点

陈宇锋 徐嘉聆 陈慧慧 吴燕虹 付养华 赵军招

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是一种严重的医源性并发症。常表现为呼吸困难、腹胀等胃肠道症状，严重者甚至出现心肺功能障碍、肝肾衰竭和静脉血栓[1]。中、重度OHSS发生率为3%～8%，严重威胁患者的生命安全[2]。早发型OHSS定义为人绒毛膜促性腺激素(HCG)给药后9天以内出现症状，晚发型OHSS定义为HCG给药后第10天首次出现症状[3]。本研究通过回顾性分析在温州医科大学附属第二医院生殖中心接受卵泡期超长方案治疗后发生中、重度OHSS的74例住院病例，探讨两种OHSS临床与实验室特征，为不同类型OHSS的预测与治疗提供指导。

对象与方法

1.研究对象:本研究收集了2017年1月1日～2019年10月1日在温州医科大学附属第二医院生殖中心接受卵泡期超长方案促排卵治疗后因发生OHSS而住院的72例患者的基本情况。将患者根据OHSS发生的时间不同分为早发组(n=41)与晚发组(n=31)。排除标准：①患有其他内分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血症或先天性肾上腺增生；②患有支气管哮喘、高血压或出血性疾病。

2.研究方法：(1)辅助生殖治疗方法：患者采用卵泡期超长方案行促排卵治疗[4]。HCG注射后36～38h后在阴道超声引导下行取卵术，然后进行常规体外受精(IVF)或单精子胞质内注射(ICSI)，在取卵后3～5天选取1～2个优质胚胎进行移植。早期胚胎(早胚)是指受精后第2天(d2)、第3天(d3)或第4天(d4)卵裂形成的胚胎，优质早胚与优质囊胚(d5)均为优质胚胎[5]。胚胎移植后14天患者检测血清β-HCG，阳性者胚胎移植后4周行阴道超声确诊妊娠。(2)入院后治疗方案：入院后监测患者临床症状、体重、血常规、B超监测腹腔积液、胸腔积液变化和双侧卵巢大小。治疗上采用对症治疗原则，根据需要应用白蛋白扩容利尿，必要时行胸腔穿刺、腹腔穿刺。出院标准：①患者无腹痛、腹胀、胸闷气促等不适；②B超提示胸、腹腔积液减少或无进展；③血常规、白蛋白水平正常。

3.观察指标：(1)比较两组间患者的辅助生殖情况：包括患者的一般情况(年龄、不孕类型、不孕年限、促排周期数、既往OHSS史、PCOS、BMI、基础性激素水平、AFC)、用药方案(Gn天数、Gn量)、HCG日一般情况(直径>10mm卵泡数量、内膜厚度、血清激素水平、HCG用量)、获卵数、成熟卵数、正常受精数以及妊娠情况。(2)比较两组患者入院时的情况：包括患者的一般情况(BMI、HCG注射后发病时间)、入院当天血常规情况、双侧卵巢面积以及具体症状。血常规情况包括红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)、淋巴细胞计数、嗜中性粒细胞计数。卵巢大小：通过阴道超声检查，分别测量两侧卵巢最大矢状面的两条垂直径线:长径和宽(短)径。卵巢面积：按照椭圆面积公式面积=长径×短径×π/4计算卵巢面积[6]。(3)比较两组患者治疗情况：包括是否行胸腔穿刺、腹腔穿刺、白蛋白用量、住院天数。比较两组患者出院时情况，包括出院时体重、血常规情况以及双侧卵巢面积。

结 果

1.两组患者辅助生殖情况的比较：所有患者均无既往OHSS史。早发组PCOS比例、AFC、Gn使用天数、HCG日>10mm的卵泡数、E2值均高于晚发组(P<0.05)。早发组HCG用量低于晚发组(P<0.05)。与晚发组比较，早发组获卵数、成熟卵数、正常受精数、卵裂数、优质胚胎数较高，差异有统计学意义(P<0.05)。其余指标两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。早发组仅1例患者移植2个早胚(d3)，未妊娠。晚发组15例患者移植2个胚胎，16例患者移植1个胚胎，16例移植早胚(9例移植d3,7例移植d4)，15例移植囊胚(d5)，31例患者均妊娠。

表1 早发组与晚发组患者辅助生殖情况比较

2.早发组与晚发组患者入院资料比较：72例患者表现的临床症状主要为腹胀、腹痛、恶心、呕吐、发热、呼吸困难和头晕。有患者只表现出其中1种症状，另有患者同时出现几种症状，其中腹胀66例(91.67%)，腹腔积液67例(93.06%)，胸腔积液24例(33.33%)。但早发组HCT、Hb均低于晚发组(P<0.05)。早发组左右卵巢面积均>晚发组(P<0.05)。与晚发组比较，早发组患者多见腹痛症状，而胸腔积液症状则较少见(P<0.05)。此外，晚发组中移植单胚胎和双胚胎患者症状进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但晚发组移植囊胚比早胚更易发生胸腔积液(P=0.049)。其余指标两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 早发组与晚发组患者入院情况

3.两组患者出院情况比较：所有72例患者在经过治疗后均症状缓解后出院。1例三胎患者减胎至双胎后症状缓解，1例妊娠患者行人工流产术后症状迅速缓解。住院时，早发组白蛋白治疗用量显著低于晚发组(P<0.05)，进行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但晚发组进行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例均高于早发组。早发组平均住院时间短于晚发组(P<0.05)。出院当天早发组患者WBC、中性粒细胞计数低于晚发组患者(P<0.05)。其余指标两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 早发组与晚发组患者出院情况

4.两组患者治疗效果比较：经过治疗后，出院时两组患者的中性粒细胞计数、淋巴细胞/中性粒细胞、RBC、WBC、Hb、HCT均低于入院时数值(P<0.05)。出院时早发组淋巴细胞计数、双侧卵巢面积均小于入院时(P<0.05，其中1例患者进行了右侧卵巢切除术)，但这两项指标在晚发组中入院前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 早发组与晚发组患者治疗效果比较

讨 论

目前OHSS治疗以对症治疗为主，虽在人工流产或减胎后症状能迅速缓解，但这对于难以自然受孕而进行辅助生殖治疗的女性而言显然是难以接受的。因此，对OHSS的发生与类型预测是有必要的。当前研究对于发生早发型或晚发型OHSS的预测指标尚无定论。本研究对早发型OHSS与晚发型OHSS的临床与实验室特点进行分析。

E2是预测OHSS的重要指标。任昀等[7]研究认为，对于未移植患者HCG日E2水平>16763pmol/L时，早发型重度OHSS发生率明显上升；移植后患者HCG日E2水平>11429pmol/L时晚发型重度OHSS发生率显著上升。本研究结果显示，早发组HCG日E2水平显著高于晚发组，这与已有研究结果相一致[8，9]。AFC可以体现卵巢基础状态以及反应性。任昀等[7]研究认为,AFC对早发型以及晚发型OHSS发生率的预测敏感度与特异性均高于60%。PCOS患者往往AFC较多，卵巢反应性高。本研究早发组中有51.22%PCOS患者，而晚发组中仅占25.81%，提示对于PCOS患者应更关注预防早发型OHSS的发生。对于这些卵巢反应性较高的患者，降低HCG扳机剂量、新鲜单囊胚移植、取消新鲜周期全胚冷冻等均可以有效降低OHSS发生率[10，11]。获卵数也与OHSS的发生密切相关，未移植患者获卵数>21个/周期时早发型重度OHSS发生率上升，移植患者获卵数>13个/周期时，晚发型重度OHSS发生率上升[7]。本研究中早发组平均获卵数23.498.78个，显著多于晚发组的13.903.93个，与上述研究报道一致。

本研究中早发组OHSS多以腹痛为首发症状，晚发组患者更多表现为胸腔积液。早发组的腹痛大多发生于取卵术后4～5天内，这可能由取卵引起，但也需注意是否是出现了早发型OHSS的首发症状。晚发组OHSS大部分发生于胚胎移植术后，随着胚胎着床妊娠，大量内源性的HCG迅速加重OHSS，引起胸、腹腔积液等症状。本研究中所有胸腔积液患者均伴有腹腔积液，但也文献报道在一些严重病例中会出现孤立性胸腔积液[12，13]。因此，无论晚发型OHSS是否存在腹腔积液，均需密切观察患者胸腔积液情况，早发现、早处理，预防症状加重。

很少有研究涉及OHSS的发生后管理。早发组7.32%的患者行腹腔穿刺引流；晚发组25.81%的患者行腹腔穿刺引流，另有6.45%的患者行胸腔穿刺引流术，穿刺比例均大于早发组。在及时治疗的情况下，大部分患者不需要进行有创穿刺引流术，可见早发现、早治疗的重要性。再之，晚发组住院时间比早发组长，可能是由于不同的出院标准。早发组患者均未妊娠，在症状得到控制后即可出院。而对妊娠的晚发组而言，其住院应延长到症状缓解且胎儿情况稳定。本研究尚存不足之处，这是一项回顾性研究，纳入样本量有限，未来仍需要开展多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究。

综上所述，对于行辅助生殖技术的PCOS患者、AFC多、HCG日E2值较高、获卵数较高的患者，HCG用药9天内紧密随访其有无早发型OHSS症状，做到早发现、早治疗。同时，通过减少HCG扳机剂量、行单囊胚移植或冷冻胚胎移植降低早发型OHSS发生的可能性。在OHSS患者治疗过程中，根据OHSS类型警惕相应症状出现的可能性。在症状发生前预防发生或早期处理，也可避免部分患者因耐受度较好，未及时向医生报告症状而造成的治疗耽误与病情加重。对于晚发型OHSS患者需密切观察胸腔积液的发生，尽早治疗，从而减轻患者的痛苦和经济压力。