一种合成α-硫代-β-氨基酸酯的新方法

扈晓艳 , 胡方芝 , 袁伟成 , 张晓梅

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2. 中国科学院大学，北京 100049)

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一种合成α-硫代-β-氨基酸酯的新方法

扈晓艳1,2, 胡方芝1,2, 袁伟成1*, 张晓梅1*

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2. 中国科学院大学，北京 100049)

以β-烯胺酯和N-硫代-丁二酰亚胺为原料，溴化铜为催化剂，经氧化偶联反应制得5个新型α-硫代-β-脱氢氨基酸酯(3a～3e)； 3经氢化硅烷化反应，合成了5个α-硫代-β-氨基酸衍生物(4a～4e)，其结构由1H NMR表征。在最佳反应条件(3 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq., DCE 1 mL，于室温反应12 h)下,4a收率97%。

α-硫代-β-氨基酸衍生物； 氢化硅烷化； 合成

α-硫代-β-氨基酸衍生物作为一类多官能团化合物，除了用于合成手性N,S-配体[1-2]外,也是合成多种具有生物活性的天然产物[3]和药物分子[4-5]的重要砌块。目前报道的合成方法主要有：硫亲核试剂和氮杂环丙烷的开环反应法[6-11]；硫亲核试剂和亚胺的Mannich加成反应法[12-13]；β-氨基酸酯和硫醚的偶联反应法[14-15]。这些方法都有其自身的局限性，有的原料昂贵，有的反应条件苛刻。基于此类化合物的重要应用价值和现有合成方法的局限性，开发新的合成α-硫代-β-氨基酸衍生物的方法尤为重要。

本文以β-烯胺酯(1a～1d)和N-硫代-丁二酰亚胺(2a, 2e)为原料，溴化铜为催化剂，经氧化偶联反应制得5个新型α-硫代-β-脱氢氨基酸酯(3a～3e)；室温条件下，3发生自催化氢化硅烷化反应合成了5个α-硫代-β-氨基酸衍生物(4a～4e)，收率45%～97%。其结构经1H NMR表征。该方法为首次报道。以2-苄硫基-3-(N-对甲氧苯基)-3-苯丙烯酸乙酯(3a)经自催化氢化硅烷化反应合成2-苄硫基-3-(N-对甲氧苯基)-3-苯丙酸乙酯(4a)为模板反应，优化了其反应条件，并对底物进行了扩展研究。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300型核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS 为内标)。

石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸；二氯甲烷和1，2-二氯乙烷使用前用金属钠、氢化钙等干燥剂处理。其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 3a～3e的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入β-烯胺酯(1a) 2.97 g(10 mmol)和二氯甲烷50 mL，搅拌使其溶解；加入溴化铜0.50 g和N-苄硫基丁二酰亚胺(2a) 2.60 g(10 mmol)，于室温反应过夜。用水(3×15 mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=100 ∶1]纯化得3a。

用类似方法合成3b～3e。

3a： 黄色固体，收率64%；1H NMRδ: 11.48(s, 1H), 7.20～7.26(m, 4H), 7.11～7.16(m, 2H), 6.97～7.00(m, 2H), 6.68～6.70(m, 2H), 6.54(m, 4H), 4.31(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.59(s, 2H), 1.42(t,J=7.0 Hz, 3H)。

3b： 黄色液体，收率20%；1H NMRδ： 11.41(s, 1H), 7.23(dd,J=11.8 Hz, 5.0 Hz, 3H), 6.97(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 2H), 6.78(t,J=8.7 Hz, 2H), 6.54(ddd,J=16.8 Hz, 7.3 Hz, 3.0 Hz, 6H), 4.32(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.58(s, 2H), 1.42(t,J=7.1 Hz, 3H)。

3c: 黄色液体，收率56%；1H NMRδ： 11.45(s, 1H), 7.28～7.17(m, 4H), 7.08(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.05～6.96(m, 2H), 6.77(dd,J=8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.58(d,J=11.6 Hz, 4H), 6.32(dd,J=11.2 Hz, 4.9 Hz, 2H), 4.39～4.23(m, 2H), 3.66(d,J=4.7 Hz, 7H), 3.61(s, 2H), 1.39(dd,J=16.5 Hz, 9.4 Hz, 5H)。

3d: 黄色液体，收率25%；1H NMRδ： 11.41(s, 1H), 7.23(dd,J=11.8 Hz, 5.0 Hz, 3H), 6.97(dd,J=7.3 Hz, 1.9 Hz, 2H), 6.78(t,J=8.7 Hz, 2H), 6.54(ddd,J=16.8 Hz, 7.3 Hz, 3.0 Hz, 5H), 4.32(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.58(s, 2H), 1.42(t,J=7.1 Hz, 3H)。

3e: 白色固体，收率47%；1H NMRδ: 11.71(s, 1H), 7.29～7.14(m, 3H), 7.09(dd,J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.06～6.92(m, 4H), 6.68～6.50(m, 4H), 4.21(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.18(t,J=7.1 Hz, 3H)。

(2) 4a～4e的合成通法

在反应瓶中加入3 0.1 mmol和无水1,2-二氯乙烷(DCE) 1.0 mL，用橡胶塞密封后，用注射器加入现配的DCE/三氯硅烷溶液[V(DCE)/V(三氯硅烷)=1/4]0.10 mL，于室温反应至终点。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经柱层析(洗脱剂： A=100 ∶1)纯化得4。

4a: 黄色油状物；1H NMRδ: 7.39(d,J=1.7 Hz, 2H), 7.36～7.22(m, 8H), 6.65(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.44(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.55(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.02(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.75(d,J=4.3 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 1.10(t,J=7.11 Hz, 3H)。

4b: 黄色油状物；1H NMRδ： 7.38～7.31(m, 3H), 7.30～7.15(m, 4H), 6.97(t,J=8.6 Hz, 2H), 6.65(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.42(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.51(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.45(d,J=8.8 Hz, 1H), 1.13(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4c: 黄色液体；1H NMRδ： 7.31～7.15(m, 6H), 7.01～6.88(m, 2H), 6.78(dd,J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.70～6.59(m, 2H), 6.45(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.53(d,J=8.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.82～3.70(m, 5H), 3.71～3.64(m, 3H), 3.50(d,J=8.7 Hz, 1H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4d: 黄色液体；1H NMRδ： 7.31～7.20(m, 7H), 7.09(d,J=7.9 Hz, 2H), 6.64(t,J=11.7 Hz, 2H), 6.45(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.53(d,J=8.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.78(t,J=8.5 Hz, 2H), 3.74～3.61(m, 3H), 3.49(t,J=11.8 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 3H)。

4e: 黄色油状物；1H NMRδ： 7.40(d,J=7.0 Hz, 2H), 7.27(dt,J=13.3 Hz, 8.9 Hz, 5H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.50(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.70(s, 1H), 4.49(d,J=9.0 Hz, 1H), 3.93(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.83(d,J=9.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.00(t,J=7.1 Hz, 3H)。

2 结果与讨论

2.1 合成4的反应条件优化

3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．, 溶剂 1 mL,其余反应条件同1.2(2)，以3a经自催化氢化硅烷化反应合成4a为模板反应，考察溶剂、反应时间和反应温度对4a收率的影响，结果见表1。

由表1中No.1～No.8可见，在相同的反应温度下，以二氯甲烷，DCE和氯仿为溶剂时，收率较高(94%～97%)，其中，DCE为溶剂时，收率最高(97%)；以Cl3CCH3为溶剂时，反应很慢，延长反应时间至48 h，仍有大量原料存在，收率仅13%(No.4)；以THF为溶剂时，反应速率很慢且有副产物产生，收率71%(No.5)；以甲苯和乙醚为溶剂时，反应几乎不发生，只得到痕量产物 (No.6和No.7)；以DMF为溶剂时，反应不发生(No.8)。

以二氯甲烷为溶剂，降低反应温度至0 ℃，收率降低至88%(No.9)；继续降低温度至-20 ℃，反应速率降低，同时大部分原料都转化成副产物，只有痕量产物(No.10)。

综上所述，氢化硅烷化的最佳反应条件为： 3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．, DCE 1 mL，于室温反应12 h。

表1 氢化硅烷化的反应条件优化*

Figure 1 Optimization of the conditions of hydrosilylation

No.溶剂反应时间/h反应温度/℃收率/%a1CH2Cl21225942DCE1225973CHCl33625954Cl3CCH34825135THF4825716Et2O4825痕量7Toluene4825痕量8DMF4825NR9CH2Cl21208810CH2Cl248-20痕量

*3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq．,其余反应条件同1.2(2)；a分离收率。

2.2 底物扩展

在最优反应条件下，对底物进行扩展，结果见Scheme 1。由Scheme 1可见，当R2为苄基时，R1上的取代基不论是吸电子基团还是给电子基团，收率较高(4a～4d)；当R2为对甲苯基时，主要生成副产物，收率低(4e)。

3 结论

以β-脱氢氨基酸酯和N-硫代-丁二酰亚胺为原料，经过一步反应合成了5个新型α-硫代-β-脱氢氨基酸酯。

在最佳反应条件(3a 0.1 mmol，三氯硅烷2.0 eq., DCE 1 mL，于室温反应12 h)下，实现了α-硫代-β-脱氢氨基酸酯的自催化氢化硅烷化，合成了5个α-硫代-β-氨基酸衍生物，收率高达97%。 这为此类化合物的合成提供了新思路。

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A New Synthetic Method ofα-Sulfo-β-amino Acid Esters

HU Xiao-yan1,2, HU Fang-zhi1,2, YUAN Wei-cheng1*, ZHANG Xiao-mei1*

(1. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China;2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Five novelα-sulfo-β-enamioesters(3a～3e) were synthesized by oxidative coupling reaction ofβ-enamioesters andN-(thio)succinimide, using CuBr2as the catalyst. Then they were hydrosilylated to afford fiveα-sulfo-β-amino acid moieties(4a～4e). The structures were characterized by1H NMR. Under the optimized reaction conditions(3 0.1 mmol， HSiCl32.0 eq., DCE 1 mL， at room temperature for 12 h), the yield of 4a was 97%.

α-sulfo-β-amino acid derivative； hydrosilylation； synthesis

2015-04-20； 修订日期： 2016-01-20

四川省青年科技基金资助项目

扈晓艳(1988-)，女，汉族，河南辉县人，博士研究生，主要从事不对称合成研究。 E-mail: huxiaoyan06@126.com

张晓梅，研究员， E-mail: xmzhang@cioc.ac.cn; 袁伟成，研究员， E-mail: yuanwc@cioc.ac.cn

R977.4; O621.3 文献标志码： A DOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15164