骨关节炎合并骨质疏松症及其药物干预的研究进展

张佳慧 陈赛楠 陈文列 黄云梅 冯芳芳

【摘 要】 对近年来骨关节炎合并骨质疏松症及其药物干预的研究进展进行综述，探讨骨关节炎与骨质疏松症的关系、动物模型及其药物治疗的方法，对相关文献进行分析总结，以期为骨关节炎合并骨质疏松症的研究提供思路。

【关键词】 骨关节炎；骨质疏松症；动物模型；药物干预；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.04.020

骨关节炎（osteoarthritis，OA）与骨质疏松症（osteoporsis，OP）均是中老年人常见的退行性疾病，随着人口老龄化的发展，这两者的发病率也在逐年上升，严重影响人们的生活质量。OA是由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病[1]。1994年世界卫生组织（WHO）将OP定为一种以骨量减少，骨组织微结构破坏、骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。关于OA和OP间的关系，有的学者认为正相关，也有学者认为负相关，为此进行文献研读，并进一步探讨二者之间的关系。

1 临床研究

1.1 OA和OP呈正相关 大多数学者认为OA与OP具有密切关系[2-4]。临床大量病例资料显示，OP患者发生OA的几率远高于健康人群，观察OP患者与OA患者的骨密度、胰岛素样生长因子及血钙水平等指标的变化情况，发现OA常早于OP发生，OP患者更容易引起OA的发生，而且骨质疏松的程度从无到有到加重，OA的程度也逐渐加重，骨质疏松能够加速OA的病变，OA和OP并非两种完全独立的疾病，常是两者相互制约，且发病机制上存在重要关联[5-6]。Papaloucas等[7]发现，OA患者的软骨下骨微结构改变与OP患者软骨下骨微结构改变近似，且髋关节OA患者伴有OP，认为局部OP是OA的一个重要特征。刘新辉等[8]对323例确诊为腰椎退行性OA患者的OP发病率进行调查，发现腰椎OA患者合并Ⅰ型OP的发病率为78.95%，而单纯腰椎退行性OA患者的发病率为21.05%，在腰椎OA患者中存在OP的高发病率，OP的病理影响腰椎OA的病理状态。临床上，抗OP治疗OA能取得一定的疗效[6]。李军等[9]从临床证候和影像学方面分析出OA和OP正相关。因此，推测OP可能是OA的病因之一，但也有少数学者持反对意见，故目前尚未定论，OA与OP之间关系还有待深入研究。

1.2 OA和OP呈负相关 有少数学者认为OA与OP呈负相关。Marinovi?等[10]采用形态分析学的方法，对髋部骨折和患有OA的患者骨小梁体积、厚度、数量等进行分析，认为骨质疏松性髋部骨折与髋关节OA的发生呈反比。笔者认为该结论未对OP的全身性进行探讨，只是对髋关节这个局部进行分析，得出OA和OP呈反比的结论并不可靠。有学者曾发现，在影像学测查中，伴有退行性OP患者骨密度的测定值都要升高，是因为退行性病变和显微骨折产生的新骨，使测定值产生了错误的结果[11]。还有学者测量了OA患者腰椎和髋部的骨密度，发现腰椎骨密度受OA影响较大，而髋部骨密度无明显影响，认为这一差别可能受到骨赘增生的影响[12]。这提示要分析OA和OP的关系，还需注意整体与局部的关系，以及不同部位间的差异，注意到OA患者软骨下骨早期疏松、晚期硬化的问题，需慎重下结论。

2 基础研究

2.1 OA合并OP动物模型建立方法 OA合并OP动物模型的建立，为基础与临床应用基础研究提供了重要条件。目前比较通用的造模方法是采用切除双侧卵巢造成OP模型，一段时间后加上膝关节Hulth手术法造OA模型。卢勇等[13]切除SD大鼠双侧卵巢1个月后，采用Hulth法造模，共耗时2个月，成功建立大鼠OA合并OP模型。模型鉴定为双能X射线骨密度测量仪测量股骨近端标本骨密度，光镜、电镜观察膝股骨髁关节软骨组织显微结构与细胞超微结构。笔者认为该造模方法经典、成功率较高，但对手术等操作者要求较高，常要等OP模型造好再行OA造模，且动物相对易出现死亡，总实验耗费较大。

彭冰等[14]将小鼠切除双侧卵巢4周后，关节腔注射碘乙酸，8周后模型鉴定，用多光谱小动物成像仪分别行X-ray活体成像观察膝关节股骨远端与腰椎，同时测定骨密度；光镜观察股骨远端及胫骨平台软骨、软骨下骨与腰椎骨小梁结构，发现成功建立了OP合并OA模型，推测OP与OA二者具有相互叠加作用。笔者认为此法较双侧切除卵巢加Hulth法简便，关节注射法造模损伤较小，小鼠成本低，但耗时较长。小鼠造模操作要精准，一般的影像学设备无法观察清楚骨骼精细结构，但形态学仪器却易于观察与拍摄关节切片整体结构。

有学者对新西兰大白兔进行双侧卵巢切除，

10周后血清雌二醇、骨密度显著降低，关节软骨退变，成功建立兔膝OA合并OP模型。模型评价用骨密度测量仪测定股骨标本全骨密度，光镜观察关节股骨髁软骨组织形态，并进行Mankin评分。结果说明，OP和OA具有共同发病机理，其中去势后雌激素水平降低是导致二者发生的关键性

因素[15]。笔者认为该造模方法最为简便，比较好控制实验条件；兔子做膝OA模型虽较为典型，但不易饲养、总成本较高，且抗兔抗体较少，不利于免疫组化、Western Blot实验研究，故可用大鼠造模。

2.2 OA与OP相关性的动物模型研究 OA与OP在动物模型上也表现出密切相关性。有学者采用双侧卵巢切除方法，在兔膝关节做OA合并OP模型，发现OP能够加剧兔OA模型中软骨变化，OP合并OA模型同单纯的OA模型相比，前一种模型的关节软骨损害更严重，认为OP与OA有直接联系[16-17]，提示OA与OP可能在病程进展上相互影响并呈正相关。

李楠等[18]用单纯的卵巢切除法成功制作SD大鼠OA合并OP模型，并推测OA合并OP的发病机制可能与卵巢切除后，雌激素水平下降引起OP，软骨下骨量减少，关节不稳定有关；也可能是OA与OP同时发生；也可能是OP与OA存在共同的信号通路，OA先于OP发生，两者互相加重互为因果。因此，雌激素水平下降是OP与OA发生的重要因素，这也符合临床上绝经后妇女高发OP合并OA的实际。目前，关于OA合并OP的动物实验研究较少，通过动物实验深入研究OA合并OP的关系，探讨其发病机制，将是今后研究的方向。

3 药物对OA合并OP治疗的研究

现代医学对OA合并OP的治疗以缓解疼痛、提高关节功能、抑制关节滑膜的炎性反应，以及提高骨密度为主，而中医对OA合并OP的治疗以补益肝肾、强筋壮骨为主。

3.1 西药对OA合并OP的作用 OA合并OP的治疗是以改善物质代谢和微循环，抑制退行性病变的进一步发展和防止骨量丢失，缓解关节疼痛，促进功能恢复为目的[19]。目前用于治疗OA合并OP的西药包括非甾体抗炎药、营养关节软骨药及抗骨质疏松药等，还有一些局部关节腔注射药等。

在关节腔内注射玻璃酸钠是治疗早期OA较为常用的方法[20]，使用该法加上抗OP的唑来膦酸联合治疗绝经后妇女的早期OA伴OP，疗程结束后，骨密度明显增加，膝关节活动疼痛得到缓解，效果良好[21]。或是膝关节腔注射法，加上碳酸钙D3和鲑鱼降钙素治疗早期OA合并OP患者，膝关节痛改善，同时腰椎骨密度明显增加及其他全身OP症状有较大改善，且无非甾体抗炎药带来的胃肠道不适，具有一定优越性[22]。关节腔注射治疗具有局部有效浓度高、不良反应小、操作简单、价格低廉等优点，但OA晚期患者不宜使用。也有使用非甾体抗炎药依托考昔片配合营养关节软骨的氨基葡萄糖，加上抗骨质疏松药阿仑磷酸钠等，配合康复训练治疗膝OA伴OP，疗效显著，能减轻患者疼痛，提高生存质量[23]。药物治疗加上康复训练能得到较好的疗效，但是康复训练要考虑患者的依从性等问题。上述研究表明，治疗OA合并OP主要是以缓解疼痛，提高骨密度为主，抗OA药物与抗OP药物联合使用疗效显著。

3.2 中药对OA合并OP的作用 中医学认为，OA属于“痹证”，OP属于“痿证”。OA早期病变以关节疼痛为主症，从“痹”治；OP早期病变全身性骨量减少，骨强度降低，日久血瘀，痰浊痹阻气机，出现麻木的“痿证”表现；OA、OP均属于本虚标实之证，病机特点均以肾虚为本，均是全身退行性改变，这也是OA合并OP的病理基础[24-25]。

强骨饮和密骨片都是补肾中药，用其治疗OA合并OP患者，均能提高骨密度，降低血清白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，改善膝关节局部内环境，增加骨转换和抑制骨吸收，增加骨钙含量，改善软骨细胞的营养、炎性因子和蛋白酶及其抑制物的失衡，能够增加成骨细胞活性和抑制破骨细胞活性，其中强骨饮总有效率高达90.00%，疗效十分显著[26-27]。中药方剂补肾强督方治疗OP合并膝OA患者，有效率达62.5%[28]。中成药金天格胶囊用于治疗膝OA合并OP，总有效率达90%以上[29]。上述研究说明，由于OA和OP具有共同病机，因此补肾中药预防和治疗OA合并OP可有确切疗效，但其具体作用机制，还需进一步探索。

3.3 中西药结合使用对OA合并OP的作用 中西药治疗OA合并OP有各自的特点，中西药结合使用，充分体现标本兼顾，内外同治，防治并举的特点，且疗效好，不良反应小，具有显著优越性。

吴晨等[30]使用金乌骨痛胶囊联合阿法骨化醇治疗OA合并OP患者，能够提高骨钙素，提高骨骼成骨功能，纠正骨代谢失衡，患者晨僵、疼痛、关节功能等得到改善，并且无胃肠道不适反应。有报道用透明质酸钠、鲑鱼降钙素、鹿瓜多肽、骨化三醇、中成药骨疏灵等药物，序贯治疗OA合并OP，患者骨密度显著提高，疼痛及关节功能障碍迅速缓解，关节炎性指标降低，临床疗效显著，推测机理是抗炎、保护软骨、降低骨吸收、补肾壮骨[31]。上述研究表明，中西药联合治疗OA合并OP起效快，疗效显著，因其能够各取所长、互补其短，故加强疗效、缩短疗程。

4 展 望

4.1 基础研究展望 目前关于OA合并OP的研究较少，一些动物实验研究的结果难以在临床试验中被验证，且其病理机制复杂，影响因素较多，短期的实验研究很难完全揭示OA合并OP的病理机制，要利用好高分辨率的动物影像设备（Micro-CT、核磁等）进行活体观察与定量分析，并要将动物实验和临床试验结合起来，联合开展基础和临床研究的探索。

4.2 临床研究展望 尽管有不少学者对OA合并OP的临床研究进行了宝贵探索，但是有些学者仅对绝经后的妇女进行研究，没有对老年男性患者发病情况进行研究，代表性不足。因此，需要完善设计方案，科学进行临床研究。

4.3 治疗展望 目前关于OA和OP的病因及病理仍存在着正相关、负相关、不相关的争论，且国内外学者对二者关系的研究仍未形成统一的观点，但在治疗上不能忽视二者的可能关系。最近研究表明，一些药物可能对OA和OP的进程都有效[32]。国外有学者指出，OA和OP可能有相同的致病原因，且可以同时接受治疗[33-36]。根据中医“肾主骨”理论，可将OA合并OP的发病皆归因于肾虚[27]。临床上也存在大量OP和OA共存病例，OA患者OP发生率明显高于健康人群，而且两者在高龄患者中常常同时存在，这进一步表明两者之间可能呈正相关。但是如何对OA合并OP采取更加有效的药物干预治疗，及其药物作用机制探讨，还需要进一步研究。

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收稿日期：2015-11-13；修回日期：2015-12-25