替格瑞洛联合溶栓治疗ST段抬高型心肌梗死疗效及对患者心肌损伤标志物与炎性因子水平的影响



替格瑞洛联合溶栓治疗ST段抬高型心肌梗死疗效及对患者心肌损伤标志物与炎性因子水平的影响

毛艳阳1,王军强2，王晨霞1，王聪霞3

(延安大学附属医院1.东关心脑血管病专科医院心二科；2.口腔修复科,陕西 延安716000；

3.西安交通大学第二附属医院心内科，陕西 西安710004)

摘要：目的探讨替格瑞洛联合溶栓治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)疗效及对患者心肌损伤标志物与炎性因子水平的影响。方法114例符合纳入标准的STEMI患者随机分为对照组57例和试验组57例。常规治疗基础上，对照组给予氯吡格雷+尿激酶溶栓治疗，试验组给予替格瑞洛+尿激酶溶栓治疗。2周后，观察比较两组临床疗效，心电图ST回落、超声心动图及冠脉造影状况，心肌损伤标志物，炎性因子水平及不良反应发生情况。结果试验组的治疗总有效率为94.7%，明显高于对照组80.7%的总有效率，比较有统计学差异(P<0.05)。试验组ST回落>50%比率显著高于对照组，LVEF显著高于对照组，LVEDd显著短于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，两组TIMI 3级比率无显著统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者损伤标志物CK-MB和cTnI均显著降低；对照组CK-MB和cTnI分别为(16.36±2.45)U·L(-1)与(1.84±0.39)μg·L(-1)，试验组CK-MB和cTnI分别为(12.17±2.10)U·L(-1)与(1.02±0.25)μg·L(-1)，均显著低于对照组，比较均有统计学差异(P均<0.05)。治疗后，对照组炎性因子TNF-α和IL-6分别为(103.7±15.4)和(26.7±2.5)ng·L(-1)，试验组TNF-α和IL-6分别为(76.8±10.9)和(13.8±1.6)ng·L(-1)，均显著低于对照组，比较均有统计学差异(P均<0.05)。治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应。结论替格瑞洛联合溶栓是STEMI的有效治疗方案，可以显著提高临床疗效，减轻心肌损伤和炎性反应，且不良反应轻微，临床上值得进一步研究。

关键词：替格瑞洛；溶栓治疗；ST段抬高型心肌梗死；心肌损伤标志物；炎性因子

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是常见的心血管危重急症，属于急性冠脉综合征的一种类型[1]。罹患STEMI时，冠状动脉常发生完全性阻塞，心肌急性缺血缺氧而发生心肌损伤甚至坏死，严重威胁生命，早期再通血管、恢复心肌血流灌、尽可能减轻心肌损伤是该疾病的主要治疗手段[2]。尽管经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervetion，PCI)增长迅速，但由于医疗条件、患者意愿及各种突发状况而导致患者不能在有效时间内接受PCI治疗，溶栓治疗便成为极为重要的治疗手段。即使在欧美等发达国家，患者接受PCI和溶栓治疗比例相当，因此探索较为有效的溶栓治疗方案具有较强的临床指导意义[3]。在恢复血流灌注治疗的同时，抗血小板是STEMI治疗的基石，对STEMI的治疗及预后意义重大。替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，起效速度及药物作用维持时间方面均明显优于氯吡格雷[4]。本研究旨在探讨替格瑞洛联合溶栓治疗STEMI疗效及对患者心肌损伤标志物与炎性因子水平的影响，以期为该疾病的临床选药提供一定参考依据。

1材料、对象与方法

1.1研究设计本研究按照前瞻性、随机对照研究方法设计。

1.2病例选择收集2013年1月至2015年3月我科收治STEMI患者共114例作为研究对象，经本院医学伦理委员会同意，所有患者签署知情同意书。

诊断和入选标准：(1)符合STEMI的相关诊断标准[5]，即符合以下任意2项：①缺血性胸痛持续时间≥30 min，硝酸甘油舌下含服不能缓解；②至少2个相邻导联ST段抬高；③肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌钙蛋白(cTnI)升高并有动态改变。(2)发病时间≤6 h。(3)符合下列任一状况：发病时间≤3 h；患者就诊90 min内不能直接PCI；患者或家属拒绝直接PCI治疗。

排除标准：(1)非ST段抬高型心肌梗死；(2)存在抗血小板、抗凝禁忌证；(3)药物应用禁忌患者；(4)既往有心脏疾病或者外周血管疾病患者；(5)肿瘤、血液系统疾病、感染性疾病、自身免疫系统疾病患者；(6)严重肝肾功能不全患者；(5)依从性差的患者。

一般资料：对照组男32例，女25例，年龄50～69岁，平均(61.6±10.3)岁；发病时间0.5～6 h，平均(4.8±1.1)h；梗死部位：下壁25例(43.8%)，前间壁19例(33.3%)，广泛前壁13例(22.8%)，左心射血分数(LVEF)(33.7±3.6)%，左室舒张末期内径(LVEDd)(60.1±6.2)mm。试验组男35例，女22例，年龄57～68岁，平均(62.3±11.2)岁；发病时间1～6 h，平均(5.1±1.2)h；梗死部位：下壁27例(47.4%)，前间壁20例(35.1%)，广泛前壁10例(17.5%)，LVEF(34.3±4.1)%，LVEDd (59.6±7.1)mm。对照组和试验组在性别、年龄、发病时间及梗死部位等基本资料方面比较大体一致(P均>0.05)。

1.3药品与仪器注射用尿激酶，规格50万单位，批号：20121103，黑龙江迪龙制药有限公司生产；氯吡格雷，规格75 mg，批号：20110907，赛诺菲公司生产；替格瑞洛：规格90 mg，批号：20120305，AstraZeneca AB生产。

CK-MB、 cTnI、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)试剂盒：上海拜力生物科技有限公司产品。

1.4分组与治疗方法114例入选STEMI患者按随机数字表法随机分为对照组(n=57)和试验组(n=57)。所有患者给予阿司匹林、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯、维持水电解质平衡、营养支持等常规治疗。在此基础上，对照组给予氯吡格雷+尿激酶溶栓治疗，具体方案：氯吡格雷负荷剂量300 mg，口服，尿激酶150万单位+生理盐水100 mL，30 min内静滴1次，然后氯吡格雷75 mg，每天1次，疗程为2周。试验组在常规治疗基础上给予替格瑞洛+尿激酶溶栓治疗，具体方案：替格瑞洛负荷剂量180 mg，口服，尿激酶150万单位+生理盐水100 mL，30 min内静滴1次，然后替格瑞洛90 mg，每天2次，疗程2周。

1.5疗效评价及观察指标2周后进行疗效评价[5]，显效：胸痛等症状基本消失，心功能明显改善，提高2级或达到I级；有效：临床症状有所改善，心功能提高1级，但未达到I级；无效：临床症状无改善甚至恶化加重。显效和有效均为治疗有效。比较患者治疗前后心电图(ECG)，测量标准为QRS波后80 ms ST段距基线的高度，计算并比较两组患者回落50%的比率；比较两组患者治疗前后超声心动图(UCG)的LVEDd和LVEF；比较两组患者达到冠脉造影血流TIMI 3级的比率(造影剂在冠状动脉内能完全、迅速充盈和清除)。治疗前后，抽取患者静脉血，检测比较心肌损伤标志物CK-MB、 cTnI及炎性因子TNF-α、IL-6水平。治疗期间，观察药物不良反应发生情况。

2结果

2.1两组临床疗效比较治疗后，试验组显效30例，有效24例，无效3例，总有效率为94.7%，对照组显效25例，有效21例，无效11例，总有效率为80.7%，与对照组相比，试验组总有效率显著提高，比较有统计学差异(χ2=5.21，P<0.05)。

2.2两组ECG、UCG与冠脉造影结果比较实验组ST回落>50%比率显著高于对照组，LVEF显著高于对照组，LVEDd显著短于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组患者冠脉造影结果显示，TIMI 3级比率无显著统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1　两组ECG、UCG与冠脉造影结果比较

注：与对照组相比较,ΔP<0.05; 与治疗前相比较,*P<0.05。

2.3两组治疗前后心肌损伤标志物水平比较治疗前，两组心肌损伤标志物CK-MB、cTnI水平比较无统计学差异(P均>0.05)。治疗后，两组上述指标均有不同程度降低(P均<0.05)，与对照组相比，试验组治疗后CK-MB、cTnI水平明显降低，比较都有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

±s)

注：与对照组相比较,#P<0.05；与治疗前相比较,*P<0.05。

2.4两组治疗前后炎性因子水平比较治疗前，两组炎性因子TNF-α、IL-6水平比较无统计学差异(P均>0.05)。治疗后，两组上述指标均有不同程度降低(P均<0.05)，与对照组相比，试验组治疗后TNF-α、IL-6水平明显降低，比较都有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

±s)

注：与对照组相比较,#P<0.05；与治疗前相比较,*P<0.05。

2.5 不良反应治疗期间，两组患者均未出现严重不良反应，其中对照组3例出现牙龈出血，2例出现皮下瘀斑，试验组2例出现牙龈出血，1例出现皮下瘀斑，程度较轻，均自行缓解，药物安全性好。

3讨论

急性心肌梗死主要是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致管腔狭窄甚至闭塞而出现的心肌缺血性坏死，其中STEMI是常见的临床类型，起病急，病情进展迅速，具有较高的病死率。PCI与溶栓治疗是STEMI的2种主要治疗手段，应首选PCI治疗。然而，尽管PCI应用逐渐推广，但受各种现实条件所限，部分患者不能在有效时间内直接进行急诊PCI，或患者不愿接受PCI治疗，溶栓治疗方案则发挥重要作用。目前，溶栓是再通阻塞冠状动脉、恢复心肌血流灌注、减少心肌损害的重要治疗方式，但有研究显示患者溶栓后发生再次梗死等心血管事件的风险较高，影响治疗效果[6]。因此，如何提高溶栓治疗效果，改善疾病预后一直是临床上的研究热点之一。

抗血小板是溶栓治疗的药物基石，显著影响溶栓效果及疾病预后。其中阿司匹林基础上联合氯吡格雷是临床上常用的联合抗血小板方案。然而，口服氯吡格雷后，药物转化率差异大，不同患者抗血小板作用存在较大差异，且长期应用时可能导致血小板水平破坏性下降，存在一定局限性[7]。替格瑞洛是一种二磷酸腺苷受体拮抗剂，主要通过选择性抑制P2Y1发挥抗血小板作用，该药物以活性状态存在，口服后不需要经过肝脏的生物转化，起效快，作用时间长且稳定。另外，该药物与P2Y1的结合具有可逆性，因此出血风险较小[8-9]。本研究中，与氯吡格雷联合溶栓治疗组相比，替格瑞洛联合溶栓治疗组的治疗总有效率显著提高，ST回落>50%比率显著高于对照组，LVEF显著高于对照组，LVEDd显著短于对照组，治疗后心肌损伤标志物CK-MB、cTnI水平明显降低，结果表明替格瑞洛联合溶栓治疗在改善STEMI患者临床症状、提高治疗疗效及减轻心肌损伤方面具有更显著的优势，这主要与替格瑞洛强效的抗血小板作用有关，从而提高溶栓治疗效果。此外，本研究中替格瑞洛联合溶栓治疗组TIMI 3级比率高达57.9%，高于溶栓治疗组，但却无显著统计学差异，这可能与样本量较小有关，尚需更大样本量的研究进一步证实。

研究显示[10-11]，发生心肌梗死后，机体会释放大量的炎性因子，促进疾病发展，进一步加重病情。TNF-α主要是由巨噬细胞产生的炎性因子，具有促进凝血、抑制纤溶、损伤血管内皮细胞、破坏粥样斑块稳定性等作用，不利于心肌梗死患者的治疗[12]。IL-6是由单核巨噬细胞分泌的具有多种生物学效应的炎性因子，可以促进心肌细胞黏附作用，加重心肌损伤[13]。因此，减轻机体炎性反应是STEMI治疗中的一个重要环节。但目前关于替格瑞洛联合溶栓治疗对STEMI患者炎性因子水平影响的研究较少。本研究中，两组治疗后炎性因子TNF-α、IL-6均有不同程度降低，而替格瑞洛联合溶栓治疗组降低程度更显著，结果表明该联合治疗方案能够显著减轻机体的炎性反应，这可能是其提高该疾病溶栓治疗效果的一个作用机制。

综上所述，替格瑞洛联合溶栓是STEMI的有效治疗方案，可以显著提高临床疗效，减轻心肌损伤和炎性反应，且不良反应轻微，临床上值得进一步研究。

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Curative efficacy of ticagrelor combined with thrombolytic therapy for patients with ST-segment elevation myocardial infarction and its effects on level of myocardial damage markers and inflammatory factors

MAO Yan-yang1,WANG Jun-qiang2,WANG Chen-xia1,et al

(1.DongguanCardio-CerebrovascularDiseaseSpecialistHospital;2.DepartmentofProsthodontics,TheAffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Yan'an,Shaanxi716000,China)

Abstract:Objective To explore the curative efficacy of ticagrelor combined with thrombolytic therapy for patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and its effects on level of myocardial damage markers and inflammatory factors.Methods 114 cases of STEMI meeting the inclusion criteria were randomized into two groups equally. The control group was treated with clopidogrel combined with thrombolytic therapy,while the experiment group was treated with ticagrelor combined with thrombolytic therapy. After 2 weeks,the curative efficacy,level of myocardial damage markers,ST reduction of electrocardiograph (ECG),status of ultrasonic cardiogram (UCG) and thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) grades,inflammatory factors and adverse reactions were compared.Results The experiment group had a therapeutic efficiency ratio of 94.7%,which was significantly higher than that of 80.7% in the control group (P<0.05). After treatments,the rates of ST reduction >50% and LVEF of the experimental group were significantly higher than those of the control group,the LVEDd level was significantly lower than that of the control group(P<0.05). There was no significant difference in TIMI grade 3 flow. The myocardial damage markers of CK-MB and cTnI was (16.36±2.45)U·L(-1) and (1.84±0.39) μg·L(-1) respectively in the control group,and (12.17±2.10) U·L(-1) and (1.02±0.25) μg·L(-1) respectively in the experiment group,which were all statistically lower than the former group (both P<0.05). As to inflammatory factors after treatments,levels of TNF-α and IL-6 were (103.7±15.4) and (26.7±2.5) ng·L(-1) respectively in the control group,and (76.8±10.9) and (13.8±1.6) ng·L(-1) respectively in the experiment group,which were all statistically lower than the former group (both P<0.05). During the treatment,there’s no case of severe adverse reaction in both groups. Conclusions Treatment of ticagrelor combined with thrombolytic therapy is effective for STEMI,which can significantly increase curative efficacy,alleviate myocardial damage and inflammatory reaction with minor adverse reactions.

Key words:ticagrelor;thrombolytic therapy;ST-segment elevation myocardial infarction;myocardial damage marker;inflammatory factor

(收稿日期：2015-10-17，修回日期：2015-11-28)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.044

通信作者：王聪霞，女，教授，博士生导师，研究方向：心脏介入治疗，E-mail:445011085@qq.com

基金项目：国家自然科学基金(No 81273878)