树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞联合顺铂化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

2016-04-14许文景黄冬云徐兴祥

中国老年学杂志 2016年5期

关键词：非小细胞肺癌化疗

许文景　黄冬云　陈　平　徐兴祥

(中南大学湘雅二医院呼吸内科,湖南　长沙　410011)

树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞联合顺铂化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

许文景1黄冬云2陈平徐兴祥1

(中南大学湘雅二医院呼吸内科,湖南长沙410011)

〔摘要〕目的探讨自体树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞(DC-CIK细胞)联合顺铂化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效。方法回顾性对比分析60例接受DC-CIK联合顺铂化疗的老年晚期NSCLC患者(DC-CIK组)与60例接受单纯化疗的老年晚期NSCLC患者(对照组)治疗后的临床疗效、生活质量、毒副作用和免疫功能。结果(1)临床疗效上，DC-CIK组疾病控制率(DCR)和治疗有效率(RR)均显著高于对照组(均P<0.05)；DC-CIK组患者1、2、3年总生存率和疾病进展时间(TTP)中位数均分别高于对照组(均P<0.05)；(2)生活质量上，DC-CIK组生活质量总稳定率显著高于对照组(P<0.05)；(3)毒副反应上，两组患者治疗后发生的毒副反应主要表现为恶心、呕吐、血小板减少、白细胞减少，DC-CIK组总毒副反应发生率略低于对照组，但无统计学意义(P>0.05)；(4)免疫功能上，DC-CIK组的CD4+/CD8+比值以及CD4+、自然杀伤(NK)细胞百分比均高于对照组(均P<0.05)，而CD8+细胞百分比差异无统计学意义(P>0.05)。结论DC-CIK 联合化疗治疗老年晚期NSCLC安全有效，能够延长生存期，并改善患者的生活质量。

〔关键词〕DC-CIK；化疗；非小细胞肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段为化疗〔1〕，但在临床上副反应逐渐显现，老年患者表现尤为明显，细胞免疫疗法与化疗相组合在老年肿瘤患者身上可显著降低恶性肿瘤的转移率和复发率〔2〕，其中自体树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞(DC-CIK细胞)联合化疗治疗肺癌研究最为深入〔3，4〕。本研究通过对比分析DC-CIK联合顺铂化疗治疗和单纯化疗治疗在老年晚期NSCLC患者中的疗效，客观评价DC-CIK 细胞免疫治疗在实体瘤治疗中的安全性和有效性。

1资料与方法

1.1临床资料随机选取2013年2月至2015年3月于苏北人民医院呼吸科、肿瘤科及老年医学科住院治疗的老年晚期NSCLC 120例，年龄62～78〔平均(65.63±1.98)〕岁，男72例，女48例。纳入标准：①年龄60岁以上；②经细胞学或组织学确诊为NSCLC；③外周血血小板计数(PLT)≥100×109/L，白细胞计数(WBC)≥4.0×109/L；④初诊患者未接受手术治疗、放射治疗或化疗。排除标准：①存在慢性或急性感染性疾病、自身免疫系统疾病或中枢神经系统转移性疾病者；②不依从者或拒绝参与研究者。

将患者中接受DC-CIK联合顺铂化疗的60例设为DC-CIK组，平均年龄(63.86±1.45)岁，男37例，女23例；其中鳞状细胞癌12例，腺癌48例；Ⅳ期患者28 例，Ⅲ B期32 例。其余接受单纯化疗的 60 例患者设为对照组，平均年龄(65.24±1.65)岁，男35例，女25例；其中鳞状细胞癌14例，腺癌46例；Ⅳ期患者29 例，Ⅲ B期31 例。两组性别、年龄、病理类型均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。本临床试验的程序由医学伦理委员会审查批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2治疗方法所有患者均采用多西他赛-顺铂(DP)方案化疗：第1天静脉滴注多西他赛75 mg/m2，第1～3天静脉滴注顺铂25 mg/m2；28 d重复一次，3个周期为1个疗程。

DC-CIK组：患者在接受DP化疗方案的前2天用血细胞成分分离机单采外周血单个核细胞，培养DC-CIK细胞。第3天起行DP方案化疗，细胞培养13 d后，分两次回输给患者。28 d重复1次，3个周期为1个疗程。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价疗程结束后根据美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上提出的实体瘤疗效评价标准评价疗效〔5〕，统计疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)的病例数，计算疾病控制率〔DCR=(SD+PR+CR)/总例数×100%〕和有效率〔RR=(PR+CR)/总例数×100%〕。总生存率=(活过本年人数/本年年初人口数)×(活过前1年人数/前1年年初人口数)。

1.3.2随访资料对所有患者进行随访，记录生存情况以及药物毒副反应如恶心、呕吐、PLT减少、WBC减少等的发生情况，对缓解和稳定的患者记录从治疗开始到证实病变进展的时间，即疾病进展时间(TTP)。

1.3.3生活质量及免疫学检测分别于患者治疗前后进行Karnofsky生活质量评分，治疗前后评分值上升10分以上即为提高，下降10分以上即为下降，上升与下降幅度均在10分之内即为稳定。总稳定率=(提高+稳定)/总例数×100%。于治疗前后采集清晨空腹血，采用流式细胞仪和荧光标记染色检测血清中CD8+、CD4+、自然杀伤(NK)细胞比值和百分比。

1.4统计学方法使用 SPSS19.0软件进行Kaplan-Meier、Log-rank 检验，χ2分析、非参数检验和t检验。

2结果

2.1两组治疗疗效比较DC-CIK组DCR(80.00%)和RR(56.67%)均显著高于对照组(63.33%，38.33%)(χ2=4.104、4.043，P=0.043、0.044)，其中CR 7例(11.67%) vs 8例(13.33%)，PR 27例(45.00%) vs 15例(25.00%)，SD 14例(23.33%) vs 15例(25.00%)，PD 12例(20.00%) vs 22例(36.67%)。DC-CIK组患者1、2、3年总生存率分别为65.3% 和33.0% 和 24.3%，对照组分别为58.7%、22.3%和12.7%。两组间总生存率差异存在统计学意义(χ2=8.750、8.350、8.810，P=0.003、0.004、0.002)。DC-CIK组和对照组的TTP中位数分别为7.5个月(95%CI，5.35～6.85)和6.3 个月(95%CI，5.25～9.14)，DC-CIK组TTP中位数显著长于对照组(u=3.702，P=0.000)。

2.2生活质量评价DC-CIK组生活质量提高20例(33.33%)，下降12例(20.00%)，稳定28例(46.67%)，总稳定率为80.00%；对照组生活质量提高、下降和稳定者分别为15例(25.00%)、22例(36.67%)、23例(38.33%)，总稳定率为63.33%。DC-CIK组生活质量总稳定率显著高于对照组(χ2=4.104，P=0.043)。

2.3两组毒副反应发生率的比较DC-CIK组恶心、呕吐、PLT减少、WBC减少分别为1例(1.67%)、2例(3.33%)、1例(1.67%)、3例(5.00%)，总毒副反应发生率为11.67%；对照组呕吐、PLT减少、WBC减少分别为3例(5.00%)、2例(3.33%)、3例(5.00%)，总毒副反应发生率为13.33%，两组间总毒副反应发生率无统计学差异(χ2=0.076，P=0.783)。DC-CIK组在细胞回输治疗后，未出现水钠潴留、过敏、皮疹等不可耐受的毒副反应。仅有3例患者出现了低热(体温<38.5℃)，未特殊处理可自行降至正常。

2.4免疫学指标检测结果治疗前两组患者外周血中CD4+/CD8+细胞比值及CD8+、CD4+、NK 细胞百分比的差异无统计学意义(t=0.826、-0.892、-0.044、-1.451，P=0.411、0.374、0.965、0.150)，治疗后DC-CIK组外周血中CD8+细胞百分比低于对照组(t=-0.304，P=0.762)，而CD4+/CD8+比值以及CD4+、NK细胞百分比高于对照组(t=3.140，3.725、2.243，P=0.002、0.000、0.027)。见表1。

表1　两组患者治疗前后外周血淋巴细胞表型比较±s,n=50)

与对照组比较：1)P<0.05

3讨论

据不完全统计，NSCLC在老年肺癌中占85%以上，且临床分期以ⅢB或Ⅳ期最为常见。因此，针对老年NSCLC患者，选择治疗方案时首先需考虑到老年人的特殊生理情况，老年人的功能状况、营养状况、身体功能、伴随疾病、认知能力等方面均较弱。基于此特点，老年患者的治疗重心不应该一味放在缩小瘤体和降低肿瘤指标上，而是应放在如何延长生存期、降低疾病相关并发症和改善生活质量上。因此，老年患者一般不提倡进行放射治疗或其他有伤害性的治疗，化疗应作为主要的治疗手段和方法。但是近年来化疗过程中发现存在疗效有限、副反应多等多种弊端，这导致化疗在老年肺癌患者身上有着诸多限制。随着免疫技术和细胞水平的不断发现和进展，免疫疗法在癌症的治疗中发挥着重要的作用。DC-CIK细胞为近年来发现的免疫治疗细胞系统，其中DC有典型毛刺样、树突样突起，具有抗原呈递作用，可捕获或呈递癌胚抗原等肿瘤相关抗原，调节细胞和体液细胞免疫反应；CIK细胞为杀伤性T淋巴细胞，具有清除肿瘤细胞的能力，研究发现CIK细胞可特异性溶解肿瘤细胞以及其分泌的细胞因子，如γ-干扰素(INF-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。DC和CIK两种细胞联合作用可协同作用消灭肿瘤细胞，其中DC识别抗原、激活获得性免疫应答，呈递给CIK细胞，CIK细胞可通过分泌细胞因子和细胞毒作用杀伤肿瘤细胞而达到消灭肿瘤细胞的作用〔6~8〕。两者联合可提高肿瘤治疗的靶向性，增强杀伤肿瘤细胞的能力。本研究提示DC-CIK 联合化疗治疗NSCLC患者效果显著。并与杨莉莉等〔9〕的研究相一致，证实DC-CIK 联合顺铂化疗能够延长晚期 NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率。在安全性方面，两种方法治疗在副反应的发生上无异。此外，DC-CIK 联合顺铂化疗可以改善NSCLC患者的免疫功能状态，将有利于病情的好转〔10〕。

4参考文献

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〔2015-11-27修回〕