替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征的出血并发症危险因素分析

苏方华，许志勇，黎志忠

广东省惠州市医院(广东惠州 516006)， E-mail：297917922@qq．com



替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征的出血并发症危险因素分析

苏方华，许志勇，黎志忠

广东省惠州市医院(广东惠州 516006)， E-mail：297917922@qq．com

摘要：目的探讨替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征(ACS)病人出血并发症的危险因素，为临床有效防治并发症提供参考。方法将640例ACS病人作为研究对象，行经皮冠脉介入术及保守治疗，观察出血发生情况并作相关危险因素Logistic回归分析。结果出血发生率为9．4%，均以轻度为主。替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征病人出血的危险因素包括年龄、急诊PCI及肾小球滤过率[≤60 mL/(m·1．73 m2)]。结论老年、急诊PCI及肾功能不全是替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征病人出血的主要独立危险因素，有效防治上述因素有助于提高临床疗效。

关键词：急性冠脉综合征；替罗非班；出血；老年；急诊PCI；肾功能不全

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)属于心内科常见急症，其主要发病机制为冠状动脉内粥样硬化斑块破裂触发血小板激活、黏附及聚集，进而导致冠脉内血栓形成，引起心肌缺血或心肌梗死[1]。血小板在ACS发病过程中具有重要作用，因此治疗的关键是抗其在冠脉内黏附及聚集。替罗非班(Tirofiban Hydrochloride for Injectio)为非肽类强效血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有良好的抗血小板及抗血栓作用，临床应用广泛，但在实际应用观察中同时也可出现较高比例的出血并发症[2]。本研究旨在分析640例ACS病人的临床资料，对替罗非班等联合治疗后并发出血的病人危险因素进行探讨，以期为今后提高临床疗效，加强防范作参考。

1资料与方法

1．1一般资料640例急性冠脉综合征研究对象均来自我院2012年10月—2014年6月收治的病人，其中男450例，女190例，年龄37岁～85岁(62．3岁 ± 7．2岁)；左室射血分数(57．4 ±1．2)%；体重(65．4 ± 15．1)kg；ST段抬高180例，非ST段抬高460例；高血脂症280例，高血压病340例，糖尿病300例。

1．2病例选择标准

1．2．1纳入标准经临床表现、心电图检查及心肌酶学检查确诊为急性冠脉综合征，且符合ACC/AHA 2002年急性冠脉综合征诊断标准[3]：胸痛于2 d内呈进行性加重，复发静息心绞痛，发作持续时间超过15 min；伴有典型ST-T段改变或血清酶水平变化；血清肌钙蛋白水平升高；早期心肌梗死后不稳定型心绞痛。初次发病。此前未应用替罗非班。临床资料完整。符合知情同意原则。

1．2．2排除标准恶性肿瘤、先天畸形。 肝肾功能不全。血小板计数1．0×109/L及以上或贫血、既往凝血疾病及血小板减少症史。替罗非班过敏。严重未控制的高血压(舒张压大于110 mmHg或收缩压大于180 mmHg)。近期有脑血管病史、出血性疾病史、外伤史及重大手术史等。急性心肌梗死机械性并发症。近3个月内有消化道溃疡病史。

1．3研究方法

1．3．1治疗方法①230例急诊经皮冠脉介入术(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)术前口服300 mg阿司匹林及氯吡格雷，术后服用剂量调整为75 mg/d；术中均给予8 000 U～10 000 U低分子肝素静脉点滴，同时以替罗非班(武汉远大制药集团有限公司生产，批号：121215)注射液初始剂量10 μg/kg，在3 min内静脉推注，完毕后再以0．15 μg/( kg·min)的速率维持滴注(1～2)d。②410例未行PCI而以保守治疗者，则给予氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素、替罗非班及其他抗心肌缺血药物，替罗非班的使用方法为负荷剂量0．4 μg/(kg·min)，静脉滴注半小时，再以维持剂量0．1 μg/( kg·min) 持续静脉滴注(1～2)d。

1．3．2出血情况观察

1．3．2．1血小板减少评价方法参照心肌梗死溶栓治疗试验(TIMI)标准[4]：其中血小板计数(50～100)×109/L为轻度血小板减少。≤50×109/L为重度血小板减少。

1．3．2．2出血评价轻度出血：血红蛋白降低介于(40～50)g/L，且无明确出血部位。自发性肉眼血尿及咯血等：血红蛋白降低(30～50)g/L的己知出血部位出血。重度出血：自发性心脏压塞；颅内出血；血红蛋白降低50 g/L以上的己知或未知出血部位。

1．4统计学处理采用SPSS13．0处理，计数资料采用χ2检验，多因素分析采用Logistic分析。以P<0．05为有统计学意义。

2结果

2．1出血发生情况640例病人中发生出血60例，出血发生率为9．4%，其中轻度出血50例，血小板减少10例，血红蛋白降低(30～50)g/L18例，消化道出血12例，肉眼血尿12例，咯血9例，严重出血9例，均为血红蛋白降低50 g/L以上。

2．2多因素Logistic回归分析计算相关危险因素的95%可信区间(95%CI)及相对危险度(OR)，可知替罗非班治疗急性冠脉综合征出血的独立危险因素包括年龄、急诊PCI及肾小球滤过率[≤60 ml/(m·1．73 m2)]，性别、体重、择期PCI、糖尿病、高血压病、高血脂、吸烟、术前血小板计数、血肌酐水平、替罗非班应用剂量、持续时间比较无统计学意义(P<0．05)。详见表1。

表1　替罗非班等联合治疗急性冠脉

3讨论

研究显示[5]，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能显著降低经皮冠脉介入术术中及术后急性血栓性事件发生率，对改善急性冠脉综合征病人近期及远期临床预后具有重要作用。替罗非班是目前国内临床上应用广泛的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其结构类似于纤维蛋白原的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列结构，对血小板纤维蛋白原受体具有高度选择性，可通过阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合阻断血小板聚集及交联。血管内皮损伤可导致内膜下蛋白基质充分暴露，进而激活血小板，使其黏附于损伤部位，并通过血浆中的血栓烷A、二磷酸腺苷及凝血酶等进一步加速血小板聚集[6-7]。研究表明[8]，静脉注射替罗非班5 min后对血小板的抑制作用高达95%。本研究排除对替罗非班过敏的病人，采用临床常见的四联抗栓进行治疗，即给予氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素及替罗非班抗心肌缺血治疗，得到所选病人中60例发生出血，出血发生率为9．4%，其中轻度出血50例，表现为咯血、肉眼血尿及血小板减少等，上述结果提示采用替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征的主要不良反应为易引起血小板减少及出血，防治上述并发症发生是提高疗效的关键。

本研究结果显示，急诊经皮冠脉介入术、肾小球滤过率及高龄是替罗非班治疗后发生出血的主要独立危险因素，除与替罗非班与肝素和阿司匹林等联合用药有关外，年龄大于65岁的急性冠脉综合征病人经替罗非班治疗发生出血的几率明显升高，其原因可能为高龄病人血管弹性、稳定性降低，凝血机制减退，伴有肾功能减退或脑血管病等，故易导致出血。应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂后发生出血及血小板减少等并发症与肾功能密切相关，尤其是依替巴肽及替罗非班等经肾脏代谢的药物发生出血与肾功能有关[9]。研究表明，血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体数量会随肾功能不全程度的加剧明显减少，在一定程度上影响血小板激活、黏附及聚集，进而增加出血及血小板减少等并发症发生率[10]。另外，肾功能不全病人存在血清活性物质异常。将正常人血小板置于尿毒症病人血清中培养一段时间，血小板切变力诱导的聚集功能会降低，将尿毒症病人血小板置于正常人血清中培养一段时间血小板切变力诱导的聚集功能则会增加，提示肾功能不全病人血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体数量会明显减少，进而限制肾脏相关生理功能，在影响血小板激活、黏附、聚集过程的同时，增加出血及血小板减少等并发症发生。

采用替罗非班等联合治疗急性冠脉综合征病人过程中，应严格掌握适应症和禁忌症，尤其是对于伴有严重肾功能不全、高血压控制不佳、1年内发生过中风的老年病人；治疗期间，应特别注意监测病人有无潜在出血迹象，如股动脉鞘管穿刺部位，盐酸替罗非班可轻度增加出血的发生率；治疗前、推注或负荷输注后6 h内以及治疗期间至少每天要监测血小板计数、血红蛋白和血球压积、活化部分凝血酶原时间(APTT)等。当出血需要治疗时，应考虑停止使用盐酸替罗非班。有效避免高龄病人急诊PCI危险因素有助于减少出血及血小板减少等并发症发生。

参考文献：

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[3]淡雪川，冯大超，王艳，等．氯吡格雷对老年急性冠脉综合征患者血小板P选择素、血管性血友病因子的影响[J]．中国老年学杂志，2013，33(20)：4981-4983．

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[5]芮浩淼．国产药物洗脱支架联合替罗非班治疗38例急性心肌梗死的疗效观察[J]．重庆医学，2013(35)：4326-4328．

[6]程景林，万俊．替罗非班对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者TNF-α和hs-CRP的影响[J]．安徽医科大学学报，2013(12)：1542-1543；1544．

[7]张广成，安佰富，张雪莲，等．高龄急性心肌梗死患者直接PCI术中冠脉内注射小剂量替罗非班的疗效及安全性[J]．中国老年学杂志，2013，33(23)：5986-5987．

[8]佟子川，李强，陈明，等．冠状动脉内联合应用腺苷和替罗非班与单独应用替罗非班在直接冠状动脉介入治疗中的疗效比较[J]．中华心血管病杂志，2013，41(10)：839-844．

[9]段小春，高海，李南，等．老年急性非ST段抬高心肌梗死合并糖尿病患者应用替罗非班的有效性和安全性[J]．中华老年心脑血管病杂志，2013，15(6)：582-585．

[10]卞秋武，王乐，王雪青，等．替罗非班联合瑞替普酶治疗急性心肌梗死安全性分析[J]．中国急救医学，2013，33(7)：630-633．

(收稿日期：2015-03-24) 王雅洁)

中图分类号：R541R256

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．031

文章编号：1672-1349(2016)05-0542-03