不同促排卵方法对卵巢储备功能下降患者的疗效

唐　静

(湖北省妇幼保健院, 湖北 武汉, 430070)



不同促排卵方法对卵巢储备功能下降患者的疗效

唐静

(湖北省妇幼保健院, 湖北 武汉, 430070)

摘要:目的观察和分析不同促排卵方法对卵巢储备功能下降(DOR)患者的疗效。方法选取120例行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术的DOR患者，分别应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案(A组, 39个周期)、GnRH-a短方案(B组，45个周期)及促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案(C组, 36个周期)进行促排卵。对3组患者的促性腺激素(Gn)用药量及用药时间，注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日的血清黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，子宫内膜厚度及获卵数，受精率、卵裂率、种植率和临床妊娠率进行比较。结果A组患者的Gn用药时间和用药量均显著多于B组和C组，且C组患者的Gn用药时间显著长于B组(q=2.756～3.936, P<0.05)，B组患者在注射hCG日的血清E2水平显著高于A组和C组(q=2.638～3.145, P<0.05)。3组患者的获卵数、受精数、卵裂数、种植率、临床妊娠率均无显著差异(P>0.05)。结论在DOR患者IVF-ET术中应用GnRH-a短方案可减少Gn用量和使用时间，改善患者血清激素水平。

关键词:促排卵; 卵巢储备功能下降; 体外受精-胚胎移植; 促性腺激素释放激素激动剂; 促性腺激素释放激素拮抗剂

随着女性社会压力的增大、生活环境的污染及妇女生育年龄的推迟，中国育龄女性不孕症的发病率逐年上升。卵巢储备功能下降(DOR)是指由于各种原因引起的卵巢内卵泡数量减少、卵母细胞质量下降，导致女性生育能力下降及性激素缺乏，是导致女性不孕的重要原因，对广大妇女的生殖健康和生活质量构成了严重的威胁。DOR可发展为卵巢功能衰竭，针对DOR进行早期干预可达到延缓卵巢早衰(POF)、提高妊娠率的目的[1]。DOR是导致女性接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)时妊娠率下降或结局不良的原因之一，临床上需要根据DOR患者具体情况选择恰当的促排卵方法[2]。本研究探讨不同促排卵方法对DOR患者的疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年12月—2013年12月在本院生殖中心接受IVF-ET术的DOR患者120例，纳入患者均符合血清卵泡刺激素(FSH)水平≥8.5 UI/L或FSH/黄体生成素(LH)>3.6、年龄≥35岁、自然周期双侧卵巢窦卵泡数≤5个这3项标准中的任意2项。纳入患者的年龄为26～44岁，平均年龄为(36.8±3.6)岁，不孕病程为2～19年，平均(6.8±4.8)年；其中原发性不孕患者64例，继发性不孕患者56例。根据患者应用的促排卵治疗方法，将纳入患者分为应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案组(A组，39例)、GnRH-a短方案组(B组，45例)、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案组(C组，36例)，3组患者在年龄、不孕病程、不孕类型、血清激素水平、基础小卵泡数目(AFC)等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2促排卵方法

3组患者分别应用GnRH-a长方案、GnRH-a短方案和GnRH-ant方案进行促排卵，具体方案为: ① GnRH-a 长方案。于治疗前1周期黄体中期给予患者皮下注射长效GnRH-a 1.33 mg，在治疗周期的第3～5天给予肌肉注射促性腺激素(Gn)，主要包括绝经期促性腺激素(HMG)、基因重组卵泡刺激素(rFSH)，对患者进行经阴道B超监测，根据患者的具体情况及卵泡发育情况调整Gn的用量。当出现2个卵泡直径≥18 mm 时，停止给予Gn，共治疗39个周期。② GnRH-a短方案。于治疗周期第2天皮下注射长效GnRH-a 1.33 mg，于治疗周期第5天给予Gn，其他方法同GnRH-a长方案，共治疗45个周期。③GnRH-ant方案。于治疗周期第2天肌肉注射Gn，方法同GnRH-a长方案，对患者进行经阴道B超监测，当主导卵泡直径≥14 mm时给予皮下注射GnRH-ant 0.25 mg/d，共治疗36个周期。

1.3观察指标

对3组患者的Gn使用时间、Gn使用量进行观察和比较；于卵泡成熟时给予3组患者肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)，并于当日采集患者的血清标本，同时行经阴道B超检查，34～36 h后取卵。对hCG注射日的血清LH、雌二醇(E2)水平、子宫内膜厚度进行检测和比较。将采集的卵子培养后进行受精，于取卵后第3天进行胚胎移植，移植后第35天行阴道B超检查是否出现妊娠囊，对3组患者的获卵数、受精率、卵裂率、种植率和临床妊娠率进行观察和比较。

1.4统计学方法

本研究所有数据均应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料均以均数±标准差表示，多组之间比较应用单因素方差分析进行处理，两两比较应用SNK法(q法)进行处理，计数资料采用百分比的形式表示，应用卡方检验进行处理，以上统计学检验均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.13组患者Gn使用情况的比较

3组患者的Gn用药时间和用药量的差异均有统计学意义(F=4.816、5.581,P<0.05), 其中A组患者的Gn用药时间和用药量均高于B组和C组，而且C组的Gn用药时间高于B组，差异均有统计学意义(q=2.756～3.936,P<0.05), 见表1。

表1　3组患者Gn使用情况的比较

与A组比较, *P<0.05; 与C组比较, #P<0.05。

2.23组患者注射hCG日血清激素水平和子宫内膜厚度的比较

3组患者在注射hCG日的血清LH水平和E2水平的差异均有统计学意义(F=4.267、4.552,P<0.05), 其中A组患者的血清LH水平显著高于B组和C组, B组患者的血清E2水平显著高于A组和C组，差异均有统计学意义(q=2.638～3.145,P<0.05), 而3组患者在注射hCG日的子宫内膜厚度的差异无统计学意义(F=0.715,P>0.05), 见表2。

表2　3组患者注射hCG日血清激素水平和子宫内膜

与A组比较, *P<0.05; 与C组比较, #P<0.05。

2.33组患者促排卵效果和妊娠结局的比较

3组患者的获卵数、受精数、卵裂数、种植率、临床妊娠率的差异均无统计学意义(F=0.317、0.108、0.094，χ2=0.020、0.232，P>0.05)，见表3。

表3　3组患者促排卵效果和妊娠结局的比较[n(%)]

3讨论

DOR又称卵巢储备功能不良或卵巢功能衰退，是发生于育龄期妇女的一种生育潜能和生殖内分泌功能下降的妇科疾病，早期一般无明显的临床症状，月经及生育史可为正常。随着病情的进展，患者可出现月经量少、月经稀发，甚至闭经，可伴有不孕、不同程度的围绝经期症状及基础性激素水平的变化。DOR在女性人群中发病率约为10%。近年来，中国DOR的发病率有上升的趋势，而且发病年龄趋于年轻化。相关研究结果[3]显示，DOR的发病机制主要与遗传学因素、免疫因素、酶缺陷、原始卵泡储备过少、医源性因素等多种因素有关，DOR一般需要借助实验室检查予以确诊，参考指标主要包括内分泌激素水平、卵巢相关细胞因子水平、卵巢刺激试验结果、自身免疫指标、基础卵巢体积、窦状卵泡计数等，而治疗方法主要有孕激素补充治疗、诱发排卵、辅助生殖、免疫治疗等[4]。

IVF-ET俗称“试管婴儿”，是针对DOR相关不孕患者的重要辅助生殖技术。随着生殖医学水平的不断提高，接受IVF-ET术的DOR患者不断增多，IVF-ET技术主要包括取卵、体外受精、胚胎移植、卵子和胚胎冷冻及着床等诸多环节，而促排卵是IVF-ET术的重要步骤[5]。目前，在临床上应用的促排卵方案较多，包括GnRH-a长方案、GnRH-a短方案、GnRH-ant方案、微刺激方案、改良超长方案等，也有不少临床工作者对这些方案进行了比较，但是由于患者的异质性较大，得出的研究结果也不尽一致[6]。GnRH-a是人工合成的GnRH衍生物，可通过与垂体的GnRH受体结合对垂体和卵巢功能产生抑制作用。GnRH-a已在临床中广泛应用，主要用于治疗女性的肿瘤性疾病、子宫内膜异位症、不孕症、中枢性性早熟、辅助生育技术中的促排卵以及化疗患者的卵巢功能保护等[7]。GnRH-ant是一种GnRH类似物，作为一种新的控制性超排卵药物，GnRH-ant可迅速抑制LH的峰值水平，具有良好的临床效果，可提高辅助生殖技术的安全性，在辅助生殖技术超排卵中可发挥积极的作用[8]。在不同DOR患者的IVF-ET中采用不同的促排卵方案，其疗效存在一定的差异。有研究结果[9]显示, GnRH-a长方案和短方案在35岁以上的高龄不孕女性IVF-ET中应用时，GnRH-a长方案可显著提高临床妊娠率、活产率等指标，尤其是在35～39岁的不孕患者中的疗效最好，这说明在35岁以上的高龄不孕女性中, GnRH-a长方案对临床结局有改善趋势。但在大部分针对全年龄段DOR患者IVF-ET术的研究结果显示，虽然不同剂型和剂量的GnRH-a方案对患者的血清LH水平可产生不同的影响，而在临床妊娠率、活产率等方面的差异则不尽一致[10]。同时，有研究者将GnRH-a和GnRH-ant促排卵方案在IVF-ET术中的应用效果进行了比较，与GnRH-a长方案比较，GnRH-ant方案能降低周期取消率，缩短治疗时间，减少治疗费用，具有较高的安全性和有效性，而在改善获卵数、受精率、卵裂率、优胚率、临床妊娠率、种植率等方面的效果则不显著[11]。还有研究[12]针对GnRH-a和GnRH-ant促排卵方案对于不同年龄段患者的效果进行了比较，结果显示，在年龄小于38岁的患者，GnRH-ant方案虽然可减少Gn用药量，但其临床妊娠率却低于GnRH-a长方案，在年龄高于38岁高龄患者中，GnRH-ant方案也无明显的优势，两种方案的选择不会影响妊娠后的远期结局。

本研究结果显示, A组患者的Gn用药时间和用药量均显著高于B组和C组，且C组患者的Gn用药时间显著高于B组(q=2.756～3.936,P<0.05)，B组患者在注射hCG日的血清E2水平显著高于A组和C组(q=2.638～3.145,P<0.05), 说明GnRH-a短方案在改善患者血清激素水平的作用要优于GnRH-a长方案或GnRH-ant方案，而且可减少用药量和用药时间，有助于节约治疗费用，减轻患者的经济负担。3组患者的获卵数、受精数、卵裂数、种植率、临床妊娠率差异均无统计学意义(F=0.317、0.108、0.094，χ2=0.020、0.232,P>0.05), 说明三种促排卵方案对患者妊娠结局的影响差异较小，均可作为DOR患者IVF-ET术中的有效促排卵方案。

参考文献

[1]周全, 腊晓琳. 卵巢储备功能下降的治疗进展[J]. 新疆医科大学学报, 2014, 37(4): 399.

[2]陆樱瑜, 沈明洁, 李佳慧, 等. 卵巢储备功能下降动物模型研究进展[J]. 生殖医学杂志, 2014, 23(12): 996.

[3]张秋连. 卵巢储备功能下降中医治疗进展[J]. 实用中医药杂志, 2014, 30(8): 782.

[4]张亚男. 卵巢储备功能下降的现代医学研究进展[J]. 牡丹江医学院学报, 2013, 34(4): 115.

[5]李一宁, 王秀霞. 体外受精-胚胎移植中卵巢低反应诊治进展[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2013, 29(4): 307.

[6]张娟, 方小玲, 李辉, 等. 五种促排卵方案在卵巢储备功能下降患者中的临床疗效观察[J]. 生殖医学杂志, 2012, 21(6): 578.

[7]张晴晴, 蒋凤艳. 促性腺激素释放激素激动剂在女性患者中的临床应用进展[J]. 医学综述, 2013, 19(15): 2710.

[8]谭秀群, 丘映. 促性腺激素释放激素拮抗剂在辅助生殖技术中的应用研究进展[J]. 医学综述, 2012, 18(18): 2937.

[9]何亚琼, 王杨, 路瑶, 等. 微量GnRH-a长方案和短方案在≥35岁不孕患者IVF/ICSI-ET中临床结局的比较[J]. 生殖与避孕, 2015, 35(1): 15.

[10]黄睿, 李婷婷. 不同剂量促性腺激素释放激素激动剂长方案中黄体生成素水平变化及临床意义[J]. 生殖医学杂志, 2013, 22(10): 736.

[11]谭秀群, 丘映, 黄颖, 等. GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案在PCOS患者行IVF—ET的比较[J]. 医药导报, 2014, 33(6): 735.

[12]谭雯雅, 陈雷宁, 欧湘红, 等. 不同年龄段患者促性腺激素释放激素拮抗剂方案与激动剂长方案助孕结局比较[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2013, 29(6): 438.

Effects of different ovulation promoting methods on treatment of patients with decreased ovarian reserve

TANG Jing

(HubeiProvincialMaternalandChildHealthCareHospital,Wuhan,Hubei, 430070)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the effects of different ovulation promoting methods on the treatment of patients with decreased ovarian reserve (DOR). MethodsA total of 120 DOR patients treated with fertilization and embryo transfer (IVF-ET) in vitro were selected. The long protocol of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) (group A, 39 cycles), the short protocol of GnRH-a (group B, 45 cycles) and the protocol of gonadotropin-releasing hormone antagonist (GnRH-ant) (group C, 36 cycles) were performed respectively for ovulation promoting. The dosage and the duration of gonadotropin (Gn), the serum luteinizing hormone (LH), the serum estradiol (E2) level, the endometrial thickness on the day of human chorionic gonadotropin (hCG) administration, the oocytes number, the fertilization rate, the cleavage rate, the implantation rate and the clinical pregnancy rate were observed and compared among three groups. ResultsThe dosage and the duration of Gn of the patients in the group A were significantly higher and longer than those in the group B and the group C, and the dosage in the group C was significantly higher than that in the group B (q=2.756～3.936, P<0.05). The serum E2 level of the patients in the group B on the day of hCG administration was significantly higher than that in the group A and the group C (q=2.638～3.145, P<0.05). There were no significant differences in the oocytes number, the fertilization rate, the cleavage rate, the implantation rate and the clinical pregnancy rate among three groups (P>0.05). ConclusionApplication of short protocol of GnRH-a in IVF-ET therapy of the patients with DOR can reduce the dosage and the duration of Gn, and improve the serum hormone level of patients.

KEYWORDS:ovulation promoting; decreased ovarian reserve; fertilization and embryo transfer in vitro; gonadotropin-releasing hormone agonist; gonadotropin-releasing hormone antagonist

中图分类号:R 711.75

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-096-04

DOI:10.7619/jcmp.201605029

收稿日期:2015-12-26