不同程度阿尔茨海默病患者甲状腺激素、血脂水平变化及相关影响因素

王小晗, 张宁宁

(辽宁省辽阳市中心医院 神经内科, 辽宁 辽阳, 111000)



不同程度阿尔茨海默病患者甲状腺激素、血脂水平变化及相关影响因素

王小晗, 张宁宁

(辽宁省辽阳市中心医院 神经内科, 辽宁 辽阳, 111000)

摘要:目的观察不同程度阿尔茨海默病(AD)患者甲状腺激素、血脂水平变化，并探讨AD严重程度相关影响因素。方法73例AD患者依据临床痴呆评定量表(CDR)分为轻度AD组39例和中重度AD组34例，选取同期健康体检者40例为健康对照组。收集受试者一般资料，运用简易精神状态量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)等评估AD患者，比较健康对照组、轻度AD和中重度AD患者甲状腺激素和血脂相关指标水平。结果① 中重度AD年龄、病程显著大于轻度AD组(P<0.05或P<0.01), 受教育程度显著低于轻度AD组(P<0.01)，并发精神异常比例显著高于轻度AD组(P<0.05); ② 轻度AD组和中重度AD组三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、甲状腺素(T4)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著低于健康对照组(P<0.05或P<0.01)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著高于健康对照组(P<0.01)；中重度AD组T3、T4、FT3水平显著低于轻度AD组(P<0.05或P<0.01)。③ Logistic回归分析显示，受教育程度(OR=0.73, 95%CI: 0.69～0.88)、伴有精神行为异常(OR=2.02, 95%CI: 1.81～4.35)、T3(OR=4.09, 95%CI: 1.45～14.88)和FT3(OR=25.2, 95%CI: 13.65～44.35)是AD严重程度相关的独立影响因素。结论受教育程度、伴有精神行为异常、甲状腺激素功能异常是AD严重程度相关的独立影响因素，维持甲状腺激素功能正常对延缓AD疾病进展具有潜在意义。

关键词:阿尔兹海默病; 认知功能; 甲状腺激素; 血脂; 教育程度

阿尔茨海默病(AD)是一种原发性中枢神经功能退行性病变，病因尚未明确。近年来，全球范围内AD发病率呈现上升趋势，其中65岁以上人群中AD患病率2.0%～4.0%，85岁以上人群中则高达20.0%[1-2]。AD起病隐匿，以认知功能和记忆功能持续性减退、性格和感情改变、失语、定向力障碍为主要临床表现，最终导致患者丧失基本生活能力，同时约6.0‰AD患者因继发褥疮、骨折、肺炎或器官衰竭导致死亡[3]。一方面，AD发病与多种社会、心理因素有关；另一方面[4]，AD患者多伴有甲状腺激素(TH)激素[5]和血脂代谢水平[6]异常。为了探讨AD发病潜在的危险因素，并初步探讨不同程度AD与甲状腺激素和血脂的关系，旨在为AD早期诊断和预防提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料

研究对象均来源于2013年3月—2015年3月辽阳市中心医院神经内科门诊检查或住院的老年患者。纳入标准：① 符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)[7]中AD诊断标准；②临床诊断和简易精神状态量表(MMSE)评估证实痴呆症状；③ Hachinski缺血指数(HIS)<4分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑表(HAMA)评测排除焦虑、抑郁症；④ 发病年龄≥55岁，病程≥6个月；⑤ 合并≥2种认知功能障碍、记忆或其他认知功能呈进行性减退。排除标准: ① 卒中样起病、入组前3个月有急性脑血管病史、脑部肿瘤史；② 诊断为帕金森病、活动性癫痫、其他可能影响脑功能或认知功能神经系统疾病; ③ 严重躯体疾病、重要脏器肿瘤患者; ④ 既往甲状腺疾病史、入组前1个月服用甲状腺激素或皮质类固醇激素治疗。共73例患者确诊为AD，其中男31例，女42例；年龄55～83岁，平均(70.2±7.9)岁；受教育程度：小学及以下36例，初中25例，高中及以上12例；依据临床痴呆评定量表(CDR)分值分级分为轻度AD组39例(CDR=1)、中重度AD组34例(CRD≥2分)。另选取同期健康体检者40例为健康对照组，男18例，女22例，年龄55～78岁，平均(71.2±7.4)岁；受教育程度：小学及以下19例，初中15例，高中及以上6例。AD患者和健康对照组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。所有受试者均知情同意，自愿配合检查和随访。

1.2方法

1.2.1资料收集：收集所有受试者一般人口学资料，同时由2名神经内科医师分别行MMSE、CRD、HIS、日常生活能力量表(ADL)、HAMA、HAMD等量表测评。

1.2.2实验室检查：AD患者入院后、健康对照组于体检当日清晨空腹状态下采集肘静脉血5 mL送检验科。采用化学发光法测定促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4); 采用全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.3统计学处理

2结果

2.1不同程度AD患者一般资料对比

单因素分析显示，中重度AD组患者年龄、病程显著大于轻度AD组(P<0.05或P<0.01), 受教育程度显著低于轻度AD患者(P<0.01), 且中重度AD组并发精神异常比例显著高于轻度AD组(P<0.05)。此外，2组MMSE和ADL差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　不同程度AD患者一般资料比较±s)

2.2健康对照组与不同程度AD组甲状腺激素和血脂相关指标比较

与健康对照组相比，轻度AD组和中重度AD组T3、FT3、T4和HDL-C水平显著降低(P<0.05或P<0.01)，LDL-C水平显著升高(P<0.01)。不同程度AD患者间比较，轻度AD组T3、T4、FT3水平显著高于中重度AD组(P<0.05或P<0.01)，但FT4、TC、TG、HDL-C和LDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　健康对照组与AD组甲状腺激素和血脂

与健康对照组比较, *P<0.05, **P<0.01;

与轻度AD比较, #P<0.05, ##P<0.01。

2.3不同程度AD影响因素分析

将表1和2中具有统计学差异的因素纳入多因素Logistic回归模型后发现，受教育程度(OR=0.73, 95%CI: 0.69～0.88)、伴有精神行为异常(OR=2.02, 95%CI: 1.81～4.35)、T3(OR=4.09, 95%CI: 1.45～14.88)和FT3(OR=25.2, 95%CI: 13.65～44.35)是AD严重程度相关的独立影响因素，见表3。

表3　AD严重程度相关因素的多因素Logistic回归分析结果

3讨论

AD引起的临床表现主要包括记忆、认知、人格障碍等，其典型病例改变是神经元纤维缠结、海马猪体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失，临床诊断需结合精神心理测试、核磁共振和相关血液标志物检测，以排除器质性病变或其他精神性疾病[8]。目前AD治疗主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)来提高患者体内乙酰胆碱(Ach)含量，以达到延缓疾病进展，改善AD的临床症状的目的[9]。AD发生机制目前尚未明确，且其发病受疾病、心理和社会因素等共同影响。流行病学研究提示, AD发生的危险因素包括：脑部损伤、高血压、糖尿病等基础疾病；受教育程度低下；社交、文体活动缺乏等[10]。本研究以AD患者为研究对象，探讨了影响AD严重程度的危险因素，结果发现，一般人口学资料中，受教育程度(OR=0.73, 95%CI: 0.69～0.88)和伴有精神行为异常(OR=2.02, 95%CI: 1.81～4.35)是AD严重程度相关的独立影响因素。Sattler等[11]研究发现加强认知活动、教育是预防AD发生和加重的保护因素。国内一项长期随访研究[12]也表明，高文化程度能有效预防和延缓轻度认知功能障碍转归为AD。此外，王智樱等[13]研究报道，随着AD疾病加重，患者出现精神行为异常等非运动症状加重，和本研究结论基本一致。

甲状腺激素(TH)参与调控脑发育所需的蛋白质、磷脂和部分特殊酶的合成，是中枢神经系统重要的神经调质[14]。丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱导致TH合成代谢发生障碍，进一步影响糖、核酸、蛋白质代谢，从而诱发脑退行性病变。SPAH研究提示亚临床甲状腺功能亢进症和AD存在显著相关性[15]。林勇等[16]研究提示AD患者较健康对照组血清T3和FT3显著降低。本研究中，与健康对照组相比, AD组轻度和中重度患者T3、FT3、T4水平显著降低(P<0.05或P<0.01), 且中重度AD患者T3、FT3水平显著低于轻度AD患者(P<0.05或P<0.01), 提示AD患者T3、FT3水平随着认知功能损害加重而下降，丘脑-垂体-甲状腺轴功能降低。但由于本研究样本含量较小。虽然结果显示T3和FT3是AD严重程度的独立影响因素，但并不能完全排除患者自身基础疾病差异的影响，后续研究可通过配对研究已进一步探讨TH水平和AD患者认知功能的相关性。

另一方面，本研究中AD患者HDL-C水平较健康对照组显著升高，LDL-C水平显著降低(P<0.01), 但不同程度AD患者间差异无统计学意义(P>0.05)。研究[17]显示，掌管学习记忆相关脑功能区的神经退行性改变和β-淀粉样蛋白(β-AP)进行性沉积有关，高胆固醇和HDL能促进脑内淀粉样前体蛋白(APP)经β分泌酶降解为β-AP, 同时触发多种免疫反应和神经毒性级联反应，诱发广泛的神经元变性。Sparks等[18]研究报道HDL是AD发生危险因素之一，且和患者认知水平呈负相关。国内研究[19]也显示，不论是AD还是血管性痴呆患者均存在血脂代谢异常。

综上所述，病程、受教育程度和伴有精神行为异常是AD严重程度相关的独立影响因素，且AD患者认知功能退化可能和T3、FT3等内分泌因素有关，针对上述因素开展预防和治疗对延缓AD进展具有积极意义。

参考文献

[1]Alzheimer′s Association. 2013 Alzheimer′s disease facts and figures[J]. Alzheimers Dement, 2013, 9(2): 208-245.

[2]Chan K Y, Wang W, Wu J J, et al. Epidemiology of Alzheimer's disease and other forms of dementia in China, 1990-2010: a systematic review and analysis[J]. Lancet, 2013, 381(9882): 2016-2023.

[3]Vos S J B, Xiong C, Visser P J, et al. Preclinical Alzheimer's disease and its outcome: a longitudinal cohort study[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(10): 957-965.

[4]Norton S, Matthews F E, Barnes D E, et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(8): 788-794.

[5]Tan Z S, Vasan R S. Thyroid function and Alzheimer′s disease[J]. J Alzheimers Dis, 2008, 16(3): 503-507.

[6]Reitz C. Dyslipidemia and the risk of Alzheimer′s disease[J]. Curr Atheroscler Rep, 2013, 15(3): 1-9.

[7]Mathuranath P S, Nestor P J, Berrios G E, et al. A brief cognitive test battery to differentiate Alzheimer′s disease and frontotemporal dementia [J]. Neurology, 2000, 55(11): 1613-1620.

[8]贾建平, 郭起浩, 黄丽, 等. 美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组: 阿尔茨海默病临床前阶段的定义[J]. 中华神经科杂志, 2012, 45(5): 336-343.

[9]Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, et al. Alzheimer′s disease: clinical trials and drug development[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7): 702-716.

[10]龙元先, 唐雨萌, 唐利军. 中国阿尔兹海默病主要影响因素的 Meta 分析[J]. 中国预防医学杂志, 2013, 14(1): 59-63.

[11]Sattler C, Toro P, Schonknecht P, et al. Cognitive activity, education and socioeconomic status as preventive factors for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J]. Psychiatry Res, 2012, 196(1): 90-95.

[12]王艳平, 翟静波, 朱芳, 等. 原市社区老年人轻度认知功能障碍向阿尔茨海默病转归三年随访研究[J]. 中华流行病学杂志, 2011, 32(2): 105-109.

[13]王智樱, 陈刚. 阿尔茨海默病认知损害程度的相关影响因素分析[J]. 中国临床神经科学, 2011, 19(3): 276-279.

[14]Bello G, Ceaichisciuc I, Silva S, et al. The role of thyroid dysfunction in the critically ill: a review of the literature[J]. Minerva Anestesiol, 2010, 76(11): 919-928.

[15]Bense or I M, Lotufo P A, Menezes P R, et al. Subclinical hyperthyroidism and dementia: the Sao Paulo ageing & Health study (SPAH)[J]. BMC Public Health, 2010, 10(1): 298.

[16]林勇, 朱婉儿, 唐建良, 等. 阿尔茨海默病患者血清甲状腺激素水平的变化[J]. 中华精神科杂志, 2012, 45(4): 237-238.

[17]Murphy M P, LeVine III H. Alzheimer′s disease and the β-amyloid peptide[J]. J Alzheimers Dis, 2010, 19(1): 311-323.

[18]Sparks D L, Kryscio R J, Connor D J, et al. Cholesterol and cognitive performance in normal controls and the influence of elective statin use after conversion to mild cognitive impairment: results in a clinical trial cohort[J]. Neurodegener Dis, 2010, 7(1-3): 183-186.

[19]黄德弘, 刘孟渊. 阿尔茨海默病和血管性痴呆患者血脂, 血糖及尿酸水平的变化[J]. 广东医学, 2013, 34(4): 587-589.

Changes of serum levels of thyroid hormones and blood lipid in patients with varying degrees of Alzheimer′s disease and related risk factors

WANG Xiaohan, ZHANG Ningning

(DepartmentofNeurology,LiaoyangCentralHospital,Liaoyang,Liaoning, 111000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe serum levels of thyroid hormones and blood lipid in patients with varying degrees of Alzheimer′s disease (AD) and to analyze the potential risk factors of the severity of AD. MethodsA Total of 73 AD patients were divided into mild AD group (n=39) and moderate-to-severe AD group (n=34) according to the clinical dementia rating (CDR) scale. Another 40 health participants were enrolled as the control group. The clinical materials of three groups were collected retrospectively. The cognitive and mobility function were assessed by mini-mental state examination (MMSE) and activities of daily living (ADL) in all AD patients. The serum levels of thyroid hormones and blood lipid were tested and compared between three groups. Results① Compared with the mild AD group, the moderate-to-severe AD group had longer age and course of disease(P<0.05 or P<0.01), lower education level(P<0.01) and higher incidence of mental and behavior disorder(P<0.05). ② Levels of liothyronine sodium(T3), free triiodothyronine (FT3), thyroxine (T4) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) were significant lower in mild AD group and moderate-to-severe AD group than those in the healthy controls (P<0.05 or P<0.01), and the level of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was significant higher in mild AD group and moderate-to-severe AD group than that in healthy controls(P<0.01). There were significant differences in levels of T3, T4 and FT3 between mild AD group and moderate-to-severe AD group (P<0.05 or P<0.01).

③ Logistic regression analysis showed that education level (OR=0.73, 95%CI: 0.69～0.88), accompany with mental and behavior disorder(OR=2.02, 95%CI: 1.81～4.35), T3(OR=4.09, 95%CI: 1.45～14.88) and FT3(OR=25.2, 95%CI: 13.65～44.35)were the independent factors of severity of AD. ConclusionThe education level, accompany with mental and behavior disorder and abnormal thyroid hormone metabolism are the independent factors of severity in AD patients. Maintaining function of thyroid hormone may provide potential benefits in preventing and slowing AD progression.

KEYWORDS:Alzheimer′s disease; cognitive function; thyroid hormones; blood lipid; education level

中图分类号:R 741.05

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-032-04

DOI:10.7619/jcmp.201605010

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11523544)

收稿日期:2015-11-27