新型Xa因子抑制剂利伐沙班在心血管系统疾病中的临床应用研究Δ



新型Xa因子抑制剂利伐沙班在心血管系统疾病中的临床应用研究Δ

荆珊*，仇琪，杜海燕，林阳#(首都医科大学附属北京安贞医院临床药理中心，北京100029)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.050

新型口服抗凝血药(new oral anticoagulants，NOAC) 包括Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂，用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床上主要包括急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、接受髋关节或膝关节置换术的患者静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)、深静脉血栓形成和肺栓塞以及房颤(atrial fibrillation，AF)引起的脑卒中等[1-4]。本综述主要介绍利伐沙班在心血管系统疾病中的临床应用及未来可能的应用领域。

1沙班类药物概述

1.1概况

目前已有多个新型Xa因子抑制剂，包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、奥米沙班和贝曲西班等[5-10]。利伐沙班是全球首个上市的口服Xa因子抑制剂，对Xa因子具有高度的选择性，目前已在多个国家和地区获得批准上市。利伐沙班商品名称拜瑞妥，规格：2.5、10、15、20 mg。目前仅有奥米沙班为经静脉给药剂型，其他均为口服剂型。

1.2利伐沙班的应用领域

2利伐沙班的作用机制及药代动力学特点

活化的Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可将凝血酶原转化为凝血酶，因子Xa是凝血酶形成的外源性和内源性途径的交点。利伐沙班是一种强效、口服、高度选择性因子Xa抑制剂，可通过直接抑制游离和结合的Xa因子活性，从而抑制凝血酶形成的扩增性爆发，更有效地抑制血栓形成，其抗血栓效果已在不同动物血栓模型中得到了证实。利伐沙班对已产生的凝血酶无直接作用，只是通过抑制Xa因子活性减少凝血酶的生成，因此不影响已生成的凝血酶对止血系统的正常调节能力，对生理性止血功能影响较小[11-12]。

利伐沙班的临床药理学研究结果表明，在健康受试者中，在单剂口服80 mg时，利伐沙班耐受良好；多次给药30 mg，1日2次，持续5 d，耐受性良好[13-15]。根据单剂信息，稳态药代动力学是可以良好预测的，稳态在5 d后达到。利伐沙班的药代动力学呈线性，在多剂给药达稳态后无有意义的过度蓄积。

利伐沙班经口服吸收后生物利用度高且受到用药剂量影响，血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性。空腹状态下，10 mg的生物利用度可达80%～100%；空腹状态下，20 mg的生物利用度为66%，不存在与食物或药物的交叉反应；建议利伐沙班15 mg和20 mg均应与餐同服，几乎完全吸收。利伐沙班起效迅速，达峰时间为2～4 h，平均终末消除半衰期为7～11 h；其几乎完全可以与蛋白结合(蛋白结合率92%～95%)。已吸收的利伐沙班1/3有活性的原型药物经肾脏直接代谢清除；2/3经肝脏的代谢(受肝药酶CYP3A4的作用)，被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄。

3利伐沙班在心血管疾病中的应用

3.1在AF中的应用

2012年欧洲心脏病学会发表的最新指导方针，建议需要抗血栓治疗的AF患者接受调整剂量的维生素K治疗或三种新型口服抗凝血药之一，即达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班[1]。利伐沙班与华法林比较用于AF的临床研究情况见表1。

3.2在ACS中的应用

目前，已经完成的ACS相关利伐沙班临床研究有ATLAS ACS-TIMI 46研究[20]和ATLAS ACS2-TIMI 51研究[21]，见表2。

4未来临床研究的方向

4.1ACS患者与新型抗血小板药物合用的效果

党的十三届四中全会后，以江泽民为核心的中央领导集体牢记邓小平的政治交代，聚精会神地抓党的建设，在积累治党治国的新的宝贵经验过程中，加深了对什么是社会主义、怎样建设社会主义，建设什么样的执政党、怎样建设执政党的认识，形成了“三个代表”重要思想。

ACS患者在阿司匹林合用替格瑞洛或普拉格雷基础上，加用利伐沙班类抗凝药物是否依旧安全有效仍不清楚；低剂量利伐沙班合用新型的P2Y12拮抗剂，阿司匹林可否停用也待明确；这些情况下合用利伐沙班是否有益于ACS患者还有待证实。

目前在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的多中心研究，评价在近期ACS患者应用利伐沙班的有效性和安全性(ClinicalTrials:NCT00809965[22])。研究目的是评价在近期ACS的患者标准治疗的基础上，利伐沙班与安慰剂相比是否可降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。在标准治疗基础上随机接受利伐沙班(2.5 mg、1日2次或5 mg、1日2次)或安慰剂(1日2次)，治疗6个月，研究结果仍未发表。GEMINI ACS 1是一项全球性Ⅱ期研究，在ACS患者中评价利伐沙班的长期预防作用(ClinicalTrials: NCT02293395[23])。

4.2对ACS合并AF患者的价值

《非瓣膜病房颤合并急性冠脉综合征和/或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理：ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识》[24]推荐在ACS合并AF的患者，在使用双联抗血小板治疗的基础上还应该使用维生素K拮抗剂或NOAC。

表1　利伐沙班应用于AF患者的临床研究情况

表2　利伐沙班应用于ACS患者的临床研究情况

PIONEER AF-PCI 研究探索利伐沙班在ACS合并AF的治疗的安全性和有效性[25]。PIONEER AF-PCI比较利伐沙班(两个剂量水平)或维生素K拮抗剂加单抗或双抗治疗的差异。两个主要终点为：1年时临床显著出血、大出血、轻微出血和需要就医的出血的复合终点。该研究预计纳入2 169例受试者，将于2016年完成。

4.3对HF患者的价值

ROCKET AF研究中对非瓣膜性房颤合并HF的患者进行了亚组分析，9 033例 (63.7%) 患者合并HF，利伐沙班与华法林的疗效是相似的；非临床相关的大出血风险，2组也是相似的。研究结果表明，利伐沙班可以代替华法林用于HF合并AF的患者[26]。

利伐沙班在HF患者中的一项随机化、双盲、事件驱动、多中心研究，比较HF合并显著CAD受试者因失代偿性HF发作后利伐沙班与安慰剂比较相比对减少死亡、心肌梗死或卒中风险的有效性和安全性》研究(COMMANDER HF)也已开展，COMMANDER HF研究是一项Ⅲ期研究，具有足够的能力确定在标准HF治疗之上使用Xa因子抑制剂利伐沙班是否可以降低HF和CAD患者中重要临床结果事件(即全因死亡、心肌梗死和卒中)的风险，将填补在这个领域的实际医疗需求[27]。

4.4CAD或外周血管疾病(peripheral arterial disease，PAD)的二级预防

利伐沙班用于预防冠心病或外周动脉疾病患者主要心血管事件的随机对照研究(COMPASS研究，ClinicalTrials:NCT01776424[28])，是一项多中心的Ⅲ期研究，将对CAD和PAD患者中严重不良心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中)的二级预防。利伐沙班是首个在这一高风险患者群体中进行评估的新型口服抗凝血剂，COMPASS研究将评价与单独用药相比，联合用药是否能为CAD和PAD患者中的长期血液凝结提供更完整的保护。

VOYAGER PAD是一项全球性Ⅲ期研究，将在正在接受外周动脉干预措施的PAD患者中，探索利伐沙班减少血栓性血管并发症的潜在获益。

4.5ACS的特殊人群的价值

有抗凝指征如恶性肿瘤、二尖瓣狭窄、机械瓣、有卒中史无AF和有肺动脉血栓史的患者发生ACS的亚组人群可能获益。

5结论

利伐沙班作为NOAC已进行了多领域疗效和安全性评价，相继在不同领域批准了其应用。与传统抗凝治疗比较，利伐沙班可以简化患者的抗凝治疗，改善临床预后，但是仍不能满足医疗需求。动脉和静脉血栓栓塞性疾病是一个重大的世界公共健康问题，与高发病率和死亡率相关，也是全世界发病和死亡的一个重大原因，未来在更多的领域开展NOAC的临床研究，具有广阔的应用前景。

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(收稿日期：2015-08-24)

中图分类号R972

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)01-0139-04

#通信作者：主任药师，教授，硕士生导师。研究方向: 临床药学、临床药理学。E-mail: linyang3623@163.com

Δ基金项目：科技部“重大新药创制”《心血管疾病等新药临床评价研究技术平台建设》(No.2012ZX09303016)； 北京市自然科学基金《基于代谢组学的高胆固醇血症冠心病患者血浆氧化应激生物标记物探索性研究》(No.2153040)

*副主任医师，医学博士。研究方向：高血压、高脂血症相关临床和基础研究及心血管临床药理学。E-mail:jingshan1001@medmail.com.cn