266例儿童药品不良反应报告分析

2016-04-09严健聪朱玉清王缉义卢安妮玉林市妇幼保健院药剂科广西玉林537000

中国医院用药评价与分析 2016年1期

郑　新，严健聪，刘　福，朱玉清，王缉义，卢安妮(玉林市妇幼保健院药剂科，广西玉林　537000)

266例儿童药品不良反应报告分析

郑新*，严健聪，刘福，朱玉清，王缉义，卢安妮(玉林市妇幼保健院药剂科，广西玉林537000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.031

摘要目的：了解广西壮族自治区玉林市妇幼保健院(以下简称“我院”)儿童药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生的基本情况、相关因素及特点，为促进该地区ADR监测及儿童安全用药提供参考。方法：对2012—2014年我院筛选出的266例儿童ADR报告，进行性别及年龄、给药途径、给药时间、药物类别、所累及器官和(或)系统和临床表现、转归、ADR报告情况进行统计分析。结果：266例ADR 报告中，0～3岁发生较多，共188例(占70.68%)；由静脉滴注引起的有246例(占92.48%)；用药过程中0～30 min出现较多，有219例(占82.33%)；中成药注射剂117例(占43.98%)和抗菌药物105例(占39.47%)所致ADR最常见；累及皮肤及其附件损害的有209例(占73.33%)；报告情况中严重的5例(占1.88%)，其中1例(占0.38%)为新的严重的ADR；其余为一般的，其中7例(2.68%)为新的一般的ADR。结论：医院管理及临床治疗应更重视儿童ADR的发生，促进临床合理用药、安全用药。

关键词药品不良反应；儿童；安全用药

Analysis of 266 Children of Adverse Drug Reaction Reports

ZHENG Xin, YAN Jiancong, LIU Fu, ZHU Yuqing, WANG Jiyi, LU Anni(Dept.of Pharmacy, Yulin Maternal and Child Health Care Hospital, Guangxi Yulin 537000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the basic situations, related factors and characteristics of adverse drug reaction (ADR) in children from Yulin Maternal and Child Health Care Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), and to provide reference for the promotion of ADR monitoring and medication safety in children. METHODS: 266 ADR cases collected during 2012-2014 in our hospital were statistically analyzed in terms of gender and age, administration routes, drug categories, ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations, prognosis and ADR reports situation. RESULTS: Of the 266 cases, patients at 0～3 years old took the lead, totally 188 cases(70.68%); 246 cases (92.48%) were induced by intravenous drip; and cases during 0-30 min of the administration process were common, totally 219 cases (82.33%). 117 cases (43.98%) were induced by Chinese patent medicine injections and 105 cases (39.47%) were induced by antibacterial agents, both of which were the commonest ADR. Skin and its appendages impairment were 209 cases(73.33%). Of the reports situation, 5 cases were severe (1.88%), one case was new severe; others were common, and 7 cases (2.68%) were new common.

KEYWORDSAdverse drug reaction; Children; Safe drug use

儿童是特殊的生理群体，药物在其体内动力学差别很大，而耐受能力却较弱。儿童药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)的发生对儿童的用药安全构成威胁，在我国约高于成人两倍[1]。ADR监测工作的全面开展有利于及时有效地控制药品风险，减少药源性反应的发生，保障公众用药安全[2]，对儿童安全用药指导意义更加重大。

1资料与方法

1.1资料来源

266例发生ADR的儿童均来自广西壮族自治区玉林市妇幼保健院(以下简称“我院”)2012—2014年的合格报告。

1.2方法

按照第6次人口普查公报，将0～14岁计为儿童人群。采用回顾性调查方法，从我院临床上报的所有ADR报告中，筛选出266例儿童ADR报告。运用Excel 2003分别制表并收集患儿基本资料、用药情况、临床表现、转归等方面，并进行统计分析，总结特点和规律。

2结果

2.1基本情况

266例儿童ADR报告中，明确有家族、其他或同类ADR既往史的17例(占6.39%)，明确没有的83例(占31.20%)，情况不详的166例(占62.40%)；男性141例，女性125例，男女比例为1.12∶1。患儿年龄1 d～14岁，将其分为婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期和青春期，其中婴儿期最高110例(占41.35%)，青春期最少12例(占4.51%)，见表1。

表1　儿童ADR的年龄分布及构成比±s)

2.2ADR的给药途径及给药时间

266例儿童ADR报告中，口服所致ADR有8例(占3.01%)，滴眼6例(占2.26)，肌内注射3例(占1.13%)，雾化3例(占1.13%)；其余均为静脉滴注给药246例(占92.48%)。发生ADR时间，从给药开始0～15 min及>15～30 min出现比例较多，分别为115例(占43.23%)和104例(占39.10%)，见表2。

表2　ADR的时间分布及构成比

2.3引发ADR的药物种类分布

266例儿童ADR报告中，中成药注射剂最多，117例(占43.98%)；其次是抗菌药物，105例(占39.47%)。抗菌药物里，第3代头孢菌素类最多，55例(占全部药物的20.68%，占抗菌药物的52.38%)，见表3。

2.4ADR所累及器官和(或)系统的分布及临床表现

266例儿童ADR报告中，累及皮肤及附件最多，为209例(占73.33%)，见表4。

表3　引发ADR的药物种类分布

表4　ADR所累及的器官和(或)系统及临床表现

注：由于部分ADR可能累及多个器官和(或)系统，分开进行统计，故总例次数大于总报告数

Note: Due to partial ADR may involve multiple organs and (or) systems, statistics was gained separately, the total cases were greater than the total reported cases

2.5ADR的类型、涉及药品及不良反应

266例儿童ADR报告中，严重的有5例(占1.88%)，其中1例(占0.38%)为新的严重；其余的大多数为一般的，其中有7例(占2.68%)为新的一般，ADR的类型、涉及药品及不良反应见表5。

表5　ADR的类型、涉及药品及不良反应

2.6ADR临床转归

266例发生ADR儿童，在出现临床症状后均立即停用可疑药物，全部转归好，无死亡或后遗症病例。其中，自行逐步缓解至症状消失30例(占11.28%)；对症用药及处理后2 h内治愈197例(占74.06%)，24 h内治愈32例(占12.03%)，仅有7例(占2.63%)24～72 h症状才完全消失。

3讨论

3.1ADR与儿童基本情况的关系

我院266例儿童ADR报告结果显示，发生率65.1%约为同期成人ADR(34.9%)的2倍，与王丽[1]报道一致。然而，从本调查结果看出，2/3的家长对是否存在家族同类或其他ADR既往史并不清楚，说明儿童ADR不仅应受到医院的重视，也应该是全社会关注的问题，有必要进行单独的ADR监测、报告分析和教育宣传。266例ADR报告中，男女比例相差不大。笔者认为，青春期之前，男女比例的高低属于各报告独立现象，在儿童ADR中参考意义不大。此外，婴儿期和幼儿期ADR所占比例较高，随着年龄的增长，ADR报告数呈下降趋势。可能是因为：(1)这两个阶段的儿童到妇幼保健院就诊较多。(2)年龄大的儿童病情相对缓和，并具备一定的表达能力和依从性；用药种类较少，静脉用药比例也较少。(3)婴、幼儿有母乳喂养和母亲胎盘传递的被动免疫，可有助于减少疾病发生，而且大多是初次患病，对既往过敏史等不清楚,容易发生变态反应[3]。(4)婴、幼儿血浆蛋白较低，易造成药物浓度升高；肝药酶系统发育不全，药物代谢在体内不能很好地进行；再者肾排泄功能不完善，药物半衰期延长。临床研究结果也表明，ADR的发生多数属于药代动力学方面的原因[4]。

3.2ADR与给药方式及给药时间的关系

266例儿童ADR报告中，有246例(占92.48%)为静脉滴注所引起，说明静脉滴注给药是引起儿童ADR的最主要途径，与文献报道一致[3，5]。儿童非静脉给药依从性较差，不少医师和家长首选静脉给药。然而，静脉滴注药物直接进入血液循环，血药浓度变化迅速，注射液的pH、渗透压、微粒、内毒素、滴速等因素均易引发ADR[6-7]。人为不合理给药方式也会造成ADR的发生：(1)相当的医师只考虑到对症治疗，却很少考虑选择的溶剂是否恰当，如中成药加入强电解质，β-内酰胺类使用葡萄糖，均改变了药液的pH值或渗透压。(2)由于工作量大、滴注液体多，存在药液配置过久等情况，不仅易导致药物分解降效，还易析出其他物质。(3)滴速过快，达到成人速度，使药物单位时间进入血液浓度过大；滴速过慢，药物在体外分解或沉淀。因此，临床医师应遵循“能口服不肌内注射，能肌内注射不静脉”的用药原则，最大限度地降低ADR的发生[8]。从给药时间来看，约4/5的儿童ADR发生在开始给药至30 min内，发展迅速。由于婴幼儿多无表达能力，应加强给药30 min内的有效巡查，早发现、早干预；此外，约有1/5的儿童ADR在给药后30 min才出现，给药(包括滴眼、肌内注射、雾化等)后有必要原位休息至少30 min，以便及时发现和救治。

3.3ADR与药物种类的关系

我院中成药注射剂引起儿童ADR排在首位。原因主要有:(1)中成药注射剂有效成分纯度不容易标准化，某些成分含较多致敏原。本调查中甚至有注射用双黄连(冻干)导致的严重ADR患者2例，主要致敏原是其金银花成分中的绿原酸及异绿原酸[9]，而热毒宁中也同样含有金银花；其余中成药注射剂致敏与分离不彻底的植物蛋白和鞣质有关[10]。(2)中成药注射剂药物成分多且复杂,特别是在与强电解质稀释过程中容易造成成分析出或不溶物沉淀，这些微粒直接进入免疫系统不完善的儿童体内，易造成不良后果。(3)中成药注射剂并没有要求皮肤敏感试验,也没有皮肤敏感试验的操作规范。(4)2012年版国家基本药物目录中，儿童用中成药203种，仅有22种注明了“儿童用法用量”信息，大多情况下仅根据体质量参考成人剂量进行折算。(5)抗菌药物专项整治，部分医师开始滥用中成药，并没有中医的辨证论治。因此，国家应制定高标准、规范化中成药提纯措施，配备专用溶媒，针对中成药进行专项整治；医师对儿童最好避免使用注射剂，尽量选择具有明确儿童剂量的口服制剂，如无法口服确需使用建议冲管和控制浓度、滴速。

在青霉素类及头孢类均需皮肤敏感试验的情况下，我院抗菌药物引起儿童ADR也比较多，仅次于中成药注射剂，可能因素有：(1)抗菌药物主要采用微生物发酵法或半合成法，可能带有大分子抗原或半抗原杂质，个别儿童为特异性体质，可以激发过敏介质。(2)儿童抗菌药物可选范围很窄，婴幼儿考虑肾毒性的影响，第3代头孢菌素选用的比例相对较高。不合理用药增加ADR发生概率，可能原因有：(1)门诊儿童大多不能坚持每日数次静脉给药，某些医师单次剂量偏大甚至给予日剂量，儿童用药成人化十分明显，导致体内血药浓度过大、药物体内积蓄[11]；(2)“广覆盖”联合用药，多种抗菌药物或抗菌药物联合抗病毒药物、中成药、维生素类、电解质等，存在药液pH改变或渗透压不适宜等配伍禁忌。(3)存在超适应人群情况，如出现较多ADR的头孢地嗪，国内说明书并没有儿童给药剂量参考而无法把握剂量。(4)存在超适应证情况，如儿童不论上呼吸道病毒感染还是咽炎、扁桃体炎，医师多数都首选第3代头孢。(5)存在疗程过长情况，一旦用上抗菌药物，入院至出院的时间均一直在用。(6)放置时间过长或室温不适宜，皮试液失效，出现皮试假阴性。因此，必须严格执行《抗菌药物合理应用指导原则》和口服序贯原则。

3.4ADR与累及器官和(或)系统的关系

我院儿童ADR所累及的器官和(或)系统约3/4是皮肤及其附件，主要表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、潮红或皮肤黏膜水肿，这与大多数国内同类文献报道[5，12]相符。这可能与皮肤及附件损害浅表较为直观且常伴有瘙痒等情况有关，相对比需要进一步检查的症状,如肝肾功能异常、骨髓抑制、心电异常等明显，容易被观察到。即便如此，不管何种器官和(或)系统受ADR累及，最有效的方法就是停用可疑药物(如果是静脉滴注，应立即更换静脉滴注套组)，然后根据严重程度进行必要的干预和处理，最大限度地减少伤害。

3.5新的和严重ADR

266例儿童ADR报告中，新的和严重的ADR合计仅为4.56%，还远远没有达到世界卫生组织30%的指标[13]，说明我院ADR的上报工作，特别是监测质量还有待进一步加强和提高。阿曲库铵1岁以上儿童静脉给药与成人相同，剂量区间过大，当1 mg/kg静脉滴注时，可出现组胺释放引起低血压、心动过速，甚至支气管痉挛、休克。为避免阿曲库铵过敏反应，首先建议患儿进行皮肤过敏试验；其次，应严格按照儿童特别是婴幼儿的剂量并尽量减慢滴注速度；再者，可考虑在静脉滴注之前给予抗H1和H2受体药减少组胺的释放；或换用顺式阿曲库铵，其作用时间较短，不引起组胺释放[14]。复方托吡卡胺滴眼液导致的呼吸暂停、心动过缓在2012年修订的最新版药品说明书中并没有记载，属于新的ADR，与用药后儿童难以按要求压迫泪囊3～5 min、药液经鼻黏膜吸收过多有关[15]。

“儿童优先，母亲安全”是妇幼保健机构的服务宗旨。儿童ADR虽无法绝对避免，但由多种可控因素导致。因此，儿童ADR监测是不可忽视的工作，不但要加强在院用药儿童ADR监测，也应加强带药回家儿童的ADR监测；还应对涉及胎儿和婴幼儿的妊娠期、哺乳期妇女用药ADR进行监测，对发生ADR多的药物进行及时行政和技术干预。另外，相关部门应单独制订儿童ADR监测及相关细则，建立儿童ADR评价、宣教机制，保证儿童用药安全、有效、经济。

参考文献

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