非那雄胺治疗良性前列腺增生症的安全性及疗效评价Δ

李晓京，魏艳红，沈司京，张　蕾(1.北京大学首钢医院药物临床试验机构办公室，北京　100144； .北京大学首钢医院药剂科，北京　100144)



非那雄胺治疗良性前列腺增生症的安全性及疗效评价Δ

李晓京1*，魏艳红2，沈司京1 #，张蕾2(1.北京大学首钢医院药物临床试验机构办公室，北京100144； 2.北京大学首钢医院药剂科，北京100144)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.022

摘要目的：对我国非那雄胺治疗(benign prostatic hyperplasia, BPH)的临床安全性进行系统评价和Meta分析，并与国外相关研究进行比较分析。方法：检索关于非那雄胺单药或与其他药品联和应用，治疗良性前列腺增生的文献。纳入与非那雄胺的有关的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)或临床对照试验(clinical controlled trials，CCT)。评价纳入文献质量并提取资料，进行Meta分析或作定性系统评价。结果：共纳入10篇RCT/CCT。分析发现：非那雄胺疗效确定，不良反应少。非那雄胺组与坦索罗辛组相比，在国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)、最大尿流率(maximal urinary flow rate，Qmax)和前列腺体积改善方面差异有统计学意义(P﹤0.05)。非那雄胺+坦索罗辛组与非那雄胺组相比，在残余尿量(residual urine，Ru)改善方面差异有统计学意义(P﹤0.01)，在改善前列腺体积和IPSS方面差异无统计学意义(P>0.05)。非那雄胺联合特拉唑嗪与非那雄胺相比，在前列腺体积、IPSS、Ru、Qmax改善方面差异有统计学意义(P﹤0.05)。非那雄胺与植物药相比，在改善前列腺体积和前列腺特异性抗原方面优于柏诺特(P﹤0.01)，在IPSS、Ru、Qmax改善方面差异无统计学意义(P>0.05)。结论：应用非那雄胺治疗BPH，能显著缓解症状，缩小前列腺体积，不良反应少，且非那雄胺与坦索罗辛或特拉唑嗪联合用较单用非那雄胺治疗更为有效。

关键词非那雄胺； 良性前列腺增生； 安全性评价； 系统评价； meta分析

Evaluation on Safety and Efficacy of Finasteride in Treatment of Benign Prostatic HyperplasiaΔ

LI Xiaojing1, WEI Yanhong2, SHEN Sijing1, ZHANG Lei2(1.Dept.of GCP Certified Sites, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China; 2.Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijng 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To conduct a systematic review with meta-analysis on the clinical safety of finasteride in treatment of benign prostatic hyperplasia(BPH), and to compare and analyze the results with related foreign studies. METHODS: Correlative literature with application of single finasteride or finasteride combined with other drugs in treatment of BPH were retrieved. RCT, CCT that related to finasteride were involved. The quality of literature was evaluated, the data were extracted and meta-analysis or qualitative systematic review were conducted. RESULTS: 10 RCT/CCT met the inclusion criteria. According to the analysis: finasteride had a curative efficacy with slight adverse reactions. Compared with tamsulosin group, finasteride group had a grater improvement in IPSS score, Qmaxand prostate volume, with significant difference (P﹤0.05). Compared with finasteride group, finasteride +tamsulosin group had a greater improvement in Ru (P﹤0.01), but there was no significant difference in the improvement of IPSS score and prostate volume between the two groups (P>0.05). Compared with finasteride group, finasteride +terazosin group had a greater improvement in prostate volume, IPSS, Ru and Qmax, with significant difference (P﹤0.05). Also, compared with bonuo group, finasteride group had a grater improvement in prostate volume and PSA (P﹤0.01), but there was no significant difference in the improvement of IPSS, Ru and Qmaxbetween two groups (P>0.05). CONCLUSIONS: Finasteridecan in treatment of BPH can significantly relief the symptoms and reduce the prostate volume with slight adverse reactions. Finasteride combined with tamsulosin or terazosin had a better clinical curative efficacy than the single drug therapy.

KEYWORDSFinasteride; Benign prostatic hyperplasia; Safety evaluation; Systematic review; Meta-analysis

良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是高龄男性最常见的疾病之一，随着社会人口老龄化日益严重，BPH发病率也逐年升高[1]，目前已成为我国老年医学的重要研究课题。BPH是一种进行性疾病，临床主要表现为尿频、尿急、尿液残留，严重影响患者的生活质量[2-4]。药物是治疗老年人BPH且避免手术过程的一种重要手段[5-6]。研究我国BPH的临床合理用药及其安全性评价具有重要意义。研究结果表明，5α-还原酶抑制剂非那雄胺是我国治疗BPH为最常用的药物，占门诊处方治疗BPH药物的48.0%[7]。本研究旨在循证评价非那雄胺单药治疗、非那雄胺与α1受体阻断剂联合治疗、非那雄胺与植物药柏诺特的临床对照研究，综合论证评价其安全性，并与国外相关研究结果进行比较分析，对比不同人群中的差异，为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略

以“前列腺增生/良性前列腺增生/BPH”和“非那雄胺/保列治”为关键词，检索与非那雄胺有关的单药、联合坦索罗辛、联合盐酸特拉唑嗪及以非那雄胺为对照药治疗BPH的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)或临床对照试验(clinical controlled trials，CCT)、不同服药方法的临床疗效、以不良反应为目的的其他临床研究。语种限制为中文。数据库为CNKI数字图书馆、万方数据库以及维普数据库，以上数据库检索期间均为自数据库建立起至2013年10月。

1.2文献纳入标准

研究对象为年龄40～92岁的男性患者，直肠指检和B超证实前列腺增生；排除神经性膀胱、尿道狭窄、前列腺癌等影响排尿的疾病和泌尿系感染，严重的肝、肺、肾、心血管及血液病等。

1.3文献排除标准

(1)基础、动物试验和临床基础(药代动力学)研究；(2)受试对象为健康人的研究；(3)研究血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)变化的相关的研究；(4)研究时间小于6个月；(5)仅具有效性、经济学等而无药物安全性方面研究者；(6)与其他药物及手术、微波、热疗等比较的研究；(7)采用回顾性研究的临床研究。

1.4质量评定

由两位评价者根据纳入标准分别独立筛选文献，分别提取相并记录试验的特征与结果，交叉核对。遇到分歧通过讨论或向专家咨询解决。对缺乏资料向研究者索要以补充，无法获得原始资料，则将其筛除。采用Jadad量表评价纳入研究方法学质量，1~2分为低质量研究，3~5分为高质量研究[8]。提取资料的项目包括方法学描述、随机分配的病例数、人口学特征，结果评价指标包括：临床疗效指标如最大尿流率(maximal urinary flow rate，Qmax)、前列腺体积、国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)、残余尿量(residual urine，Ru)、及生活质量评分(quality of life assessment，QOL)，不良反应及医疗费用等。

1.5统计学方法

统计软件采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.0。对连续变量使用均数差(MD)进行分析。必要时，根据研究时间是否>6个月进行分层研究。根据研究需要，可信区间均定为95%。文献间异质性检验用卡方检验(α=0.05)，当结果不存在异质性(P>0.05)时采用固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型合并分析，对不能合并分析的单独列出。

2结果

2.1检索结果

共检索到103篇文献，其中中国知网63篇、万方数据库27篇、维普数据库13篇。去重后得到文献67篇。阅读全文，按照纳入/排除标准，排除综述、基础研究及临床基础研究、非临床疗效性研究、重复篇目及非中文篇目后得到11篇RCT/CCT，其中1篇为多种药物治疗良性前列腺增生规范化方案的文章，涉及多种药品，予以排除。

2.2入选结果

共纳入10篇RCT/CCT，共有1 322例受试患者。2篇[9-10]文献为单用非那雄胺治疗BPH的临床观察，2篇[11,13]比较非那雄胺、坦索罗辛、非那雄胺联合坦索罗辛的临床疗效，1篇[12]比较非那雄胺与坦索罗辛的临床疗效，2篇[14-15]比较非那雄胺联合坦索罗辛与非那雄胺单药的临床疗效。1篇[15]比较非那雄胺联合坦索罗辛组与安慰剂组之间的临床疗效, 1篇[17]为特拉唑嗪联合非那雄胺与非那雄胺单药比较。1篇[18]为以非那雄胺为对照，研究植物药柏诺特治疗BPH的临床对照试验。审查发现其中2篇文献[15-16]数据有重复部分，分析时重复数据仅使用1次。

2.3入选研究质量评估

纳入的10篇RCT/CCT中，均采用随机分组，均未采用盲法。除2篇[15, 18]外均未描述随机方法。所有纳入文献均描述了随访时间，但随访时间不相同，见表1。

表1　纳入本研究的基本资料

注：①Qmax；②IPSS；③QOL；④美国泌尿外科协会评分；⑤Ru；⑥前列腺体积

Note:①Qmax；②IPSS；③QOL；④AUA score；⑤Ru；⑥prostate volume

2.4分析结果

2.4.1非那雄胺单药治疗BPH临床观察：研究时间为6个月，共纳入文献2篇[4-5]，受试者共120例。陈锦嫦等[5]以安慰剂为对照组观测了非那雄胺治疗前列腺的临床效果。每组均纳入30列BPH患者，结果显示后非那雄胺治疗组的前列腺体积缩小26.7%；IPSS评分平均下降9.57分，差异有统计学意义(P﹤0.01)。周克彬[4]比较了非那雄胺5 mg 口服、1日1次和5 mg、2日1次，两种给药方法与临床疗效之间的关系。6个月的研究结果显示，治疗后2组患者的Qmax、前列腺体积、IPSS评分及QOL等各项指标均有明显改善，与治疗前相比，差异有统计学意义(P﹤0.05)，组间差异无统计学意义(P>0.05)。但是隔日给药的费用是每日给药的一半，有良好的社会经济效益。

2.4.2非那雄胺与坦索罗辛：研究时间为6个月，共纳入文献2篇[11, 13]，受试者共414例。非那雄胺组5 mg、1日1次，坦索罗辛组0.2 mg、1日1次。根据对这2个研究的Qmax分析，在改善Qmax方面，非那雄胺组明显优于坦索罗辛组(MD=0.75，95%CI=0.29-1.21)，其分析的森林图如图1。研究时间为12个月，共纳入1篇文献，受试者为60例。根据井汉国[11]的研究，在IPSS评分及前列腺体积改善方面，非那雄胺组优于坦索罗辛组，差异有统计学意义(P﹤0.05)。

2.4.3非那雄胺联合坦索罗辛与非那雄胺：研究时间为6个月，共纳入文献4篇[11,13-15]，受试者共648例。根据对这2个研究，在改善最大尿流率方面，非那雄胺组联合坦索罗辛组明显优于坦索罗辛组(MD=2.21，95%CI=0.14-4.27)，但在改善前列腺体积和IPSS评分方面，差异无统计学意义，森林图见图2～4。研究时间为12个月，共纳入1篇文献，受试者为60例，根据井汉国[11]研究，与非那雄胺相比非那雄胺联合坦索罗辛在改善Qmax，前列腺体积和IPSS评分方面无显著性差异(P>0.05)。研究时间为2年，共纳入1篇文献，受试者共220例。根据张亭瑞[12]的研究，非那雄胺联合盐酸坦索罗辛缓释胶囊治疗高龄老年BPH效果显著，明显优于单用非那雄胺，差异有统计学意义(P﹤0.05)。

2.4.4非那雄胺联合坦索罗辛与安慰剂：根据王海君等[16]的研究，受试者共94例。非那雄胺联合坦索罗辛与安慰剂相比，在治疗3、6、12个月后，前列腺体积、IPSS、Ru、Qmax均有显著性改善，差异有统计学意义(P﹤0.01)。

2.4.5非那雄胺联合特拉唑嗪与非那雄胺：研究时间为12个月，共纳入1篇文献，受试者共80例。根据宋培栋[17]的研究，在前列腺体积、IPSS、Ru、Qmax改善方面，非那雄胺联合特拉唑嗪均优于非那雄胺，差异有统计学意义(P﹤0.05)。

图1　非那雄胺vs坦索罗辛治疗6个月Qmax的Meta分析森林图Fig 1　Forest plot of the meta-analysis finasteride vs tamsulosin in treatment of Qmax with 6 months

图2　坦索罗辛+非那雄胺vs非那雄胺治疗6个月Qmax的Meta分析森林图Fig 2　Forest plot of the meta-analysis finasteride+tamsulosin vs tamsulosin in treatment of Qmax with 6 months

图3　坦索罗辛+非那雄胺vs非那雄胺治疗6个月前列腺体积的meta分析森林图Fig 3　Forest plot of the meta-analysis finasteride+tamsulosin vs tamsulosin in treatment of prostate volume with 6 months

图4　坦索罗辛+非那雄胺vs非那雄胺治疗6个月IPSS评分的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of the meta-analysis finasteride+tamsulosin vs tamsulosin in treatment of IPSS score with 6 months

2.4.6非那雄胺与植物药柏诺特：研究时间为24周，共纳入文献1篇，受试者共160例。根据竺海波[18]的研究，非那雄胺在改善前列腺体积和PSA方面优于柏诺特，差异有统计学意义(P﹤0.01)。非那雄胺与柏诺特相比，在IPSS、Ru、Qmax改善方面无显著性差异(P>0.05)。

2.4.7不良反应发生率：对单用非那雄胺及非那雄胺联合坦索罗辛、非那雄胺联合特拉唑嗪的不良反应发生率做统计分析。结果表明，在各种不良反应事件中，单独使用非那雄胺的不良反应发生率要高于联合用药的情况，其不良反应发生情况见表2～4。研究结果表明非那雄胺用于治疗BPH与性功能有关的不良反应有性欲降低、勃起功能障碍，其他不良反应有头痛、头晕、乏力、皮疹和乳腺肿大。患者耐受，且停药后消失。其中与性功能先关的不良反应及乳腺肿大和皮疹的发生率与保列治的说明书基本一致。而头晕、乏力、头痛在保列治的说明书中未提及，但在Herbert[11]的研究中310名受试者服用非那雄胺后，头晕、乏力、头痛的发生率分别为8.39%、7.42%、6.13%，略低于本研究，原因可能是本研究中的这3种不良反应均来自1篇文献[17]，而该研究的受试者数量较小且随访时间较短。在井汉国[11]和张越[15]的研究中，当非那雄胺联用坦索罗辛时，出现了其对照组(单用非那雄胺组)未出现的不良反应：鼻塞、体位性低血压、心悸、胃肠道反应。其他不良反应与单用非那雄胺基本相似。当联用特拉唑嗪时只出现头晕、头痛及乏力3项不良反应症状。

表2　单用非那雄胺的不良事件发生情况

注：N表示总样本数；n代表不良反应事件发生计数；n%=(n/N)×100%

Note: N，total number of samples；n,adverse events occurred count；n%=n/N×100%

表3　非那雄胺联合坦索罗辛的不良事件发生情况

注：N表示总样本数；n代表不良反应事件发生计数；n%=(n/N)×100%

Note: N，total number of samples；n,adverse events occurred count；n%=n/N×100%

表4　非那雄胺联合特拉唑嗪的不良事件发生情况

注：N表示总样本数；n代表不良反应事件发生计数；n%=(n/N)×100%

Note: N，total number of samples；n,adverse events occurred count；n%=n/N×100%

3讨论

本研究表明6个月后非那雄胺组与安慰剂组相比，前列腺体积缩小26.7%(P﹤0.01)，The finastride group[19]在研究1年后发现非那雄胺组的前列腺体积减少22%，差异有统计学意义(P﹤0.001)。两者结论一致，说明非那雄胺能显著改善BPH患者前列腺体积。

本研究表明，6个月后非那雄胺组与安慰剂组相比，IPSS平均下降9.57分，差异有统计学意义(P﹤0.01)，Andersen[20]在研究2年后发现非那雄胺与安慰剂组改善IPSS分别为2.0和0.2，差异有统计学意义(P﹤0.01)。两者结论基本一致，说明非那雄胺能显著改善BPH患者的IPSS评分。

本研究表明，6个月后非那雄胺组与坦索罗辛组相比，非那雄胺组更能显著增加Qmax(MD=0.75，95%CI=0.29-1.21)。井汉国[11]的研究结果在12个月后IPSS评分及前列腺体积均改善方面，非那雄胺组优于坦索罗辛组，有统计学差异(P﹤0.05)。根据Rigatti[21]的研究，研究时间>1年，2组在Qmax改善方面之间没有显著差别(MD=-0.50, 95%CI=-1.58~0.58)，IPSS评分改善方面没有显著差别(MD=0.60, 95%CI=-0.50~1.70)。本研究与国外研究结果不同，可能原因是研究纳入受试人群不同，研究环境不同，及本研究纳入的受试者数目较小且随访时间较短的原因。

柏诺特的主要成分为沙巴棕提取物，PRO 160/120中的主要成分之一Serenoarepens也是棕榈类植物锯叶矮棕榈浆果(Serenoarepens)提炼物。本研究纳入的竺海波[18]研究结果表明，24周后非那雄胺在改善前列腺体积方面明显优于柏诺特(P﹤0.01)；非那雄胺与柏诺特相比，在IPSS、Ru、Qmax改善方面，差异无统计学意义(P>0.05)。Sökeland[22]的研究结果为非那雄胺与PRO 160/120在改善Qmax、IPSS方面无显著性差别。两者结果一致。

本研究中，纳入文献10篇，均采用了随机分组，仅2篇描述了随机方法而且均未采用盲法，结果指标较一致，基线可比，同质性较好；所有文献样本量尚可，且不乏大样本试验。大部分文献对不良反应情况描述较为笼统。受研究条件、经费及中文检索的限制，未纳入灰色文献、非中文文献，可能会对研究结果产生一些影响。

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(收稿日期：2015-05-08)

中图分类号R983

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)01-0058-05

#通信作者：主任药师。研究方向：药事管理。E-mail：judyssj@sina.com

Δ基金项目：“十二五”国家科技支撑计划课题(NO.2013BAI06B04)

*主管药师。研究方向：药械研究。E-mail:lixiaojing_gao@sohu.com