那格列奈对照瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效与安全性的Meta分析Δ

李义秀，徐睿来，章新晶，梁　佳，谢珊珊(南昌大学第二附属医院药学部，南昌　330006)



那格列奈对照瑞格列奈治疗2型糖尿病疗效与安全性的Meta分析Δ

李义秀*，徐睿来#，章新晶，梁佳，谢珊珊(南昌大学第二附属医院药学部，南昌330006)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.020

摘要目的：评价那格列奈对照瑞格列奈治疗2型糖尿病的疗效与安全性。方法: 分别在Pubmed、Medline、Cochrane、CNKI、万方、维普等数据库中检索有关文献，并进行质量评估，对符合要求的26篇随机对照试验数据进行Meta分析。结果：经治疗后糖化血红蛋白、空腹血糖值均较治疗前显著降低，2组自身比较差异有统计学意义(P﹤0.05)。2组治疗前后下降差值组间比较：糖化血红蛋白[MD=0.17,95%CI=(-0.06,0.41),P=0.15]、餐后2 h血糖[MD=0.05,95%CI=(-0.36,0.46), P=0.80]差异均无统计学意义；空腹血糖下降差值比较差异有统计学意义，瑞格列奈组要优于那格列奈组[MD=0.41,95%CI=(0.08,0.74),P=0.01]；不良反应发生率[OR=0.93,95%CI=(0.68,1.28), P=0.67]差异无统计学意义。结论：那格列奈治疗2型糖尿病疗效确切，安全性和耐受性良好。

关键词那格列奈； 瑞格列奈； 2型糖尿病； Meta分析

Meta-analysis on Efficacy and Safety for Control Study of Nateglinide and Repaglinide in Type 2 Diabetes MellitusΔ

LI Yixiu, XU Ruilai, ZHANG Xinjing, LIANG Jia, XIE Shanshan(Dept.of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of control study on nateglinide and repaglinide in type 2 diabetes mellitus. METHODS：the related literature from Pubmed, Medline, Cochrane, CNKI, Wanfang database and VIP database was retrieved, the quality of the selected literature was evaluated and Meta-analysis was conducted on the data of 26 RCTs that accorded with requirements. RESULTS:After treatment, the HbA1c and the fasting blood glucose (FBG) were significantly decreased compared with before treatment, the difference was statistically significant by self-comparison in two groups (P﹤0.05). To compare the drop difference between two groups before and after treatment: the difference of HbA1c [MD=0.17, 95%CI=(-0.06,0.41),P=0.15] and 2 hour postprandial blood glucose [MD=0.05,95%CI=(-0.36,0.46),P=0.80] had no statistical significance between 2 groups. There was statistical significance in the drop difference of FBG between 2 groups, and repaglinide group was better than nateglinide group [MD=0.41, 95%CI=(0.08, 0.74),P=0.01];The incidence of ADR had no statistical significance[OR=0.93, 95%CI=(0.68, 1.28),P=0.67]. CONCLUSIONS: The curative effects of nateglinide is exact, safe and well tolerated.

KEYWORDSNateglinide; Repaglinide; Type 2 diabetes mellitus; Meta-analysis

2型糖尿病又称非胰岛素依赖糖尿病，是以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌不足，致以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致的一种慢性代谢型内分泌疾病。格列奈类药物是一类非磺酰类促胰岛素分泌剂，作用于胰岛β细胞上三磷酸腺苷依赖的钾离子通道的相应受体，直接刺激胰岛素释放，主要用于降低餐后血糖(PBG)水平，并使两餐间的胰岛素分泌恢复到基线水平，同时也降低空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的水平。那格列奈和瑞格列奈均属于此类新型降糖药，可促进早期胰岛素分泌，因此，本研究拟通过系统评价，通过对照瑞格列奈，评价那格列奈治疗2型糖尿病的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1纳入标准

(1)按1999年世界卫生组织颁布的糖尿病诊断和分型标准确诊的2型糖尿病患者；(2)年龄、性别不限；(3)经4周平衡期饮食及运动之内2次检测到FBG≥7.8 mmol/L和(或)2 h PBG≥11.1 mmol/L以上者；(4)随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)试验组和对照组药物分别为那格列奈和瑞格列奈，测量指标至少包括FBG、2 h PBG、HbA1c其中一项指标，并且应该含有前后变化的具体数据。

1.2排除标准

(1)糖尿病诊断标准没有用1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准或未标明所选标准的；(2)患者在经饮食控制+适当运动+双胍类药物稳定治疗1个月以下或FBG/HbA1c的起始值不在规定范围内的；(3)测量指标中不含有FBG、2 h PBG、HbA1c中任何一项或缺少相关数据的。

1.3文献筛选和资料提取

由两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否纳入。由两位研究者交叉核对纳入试验的结果，当有分歧而难以确定时通过讨论或由第三方介入决定是否纳入。

1.4质量评价

方法学质量评价包括：Cochrane协作网推荐采用方法学家、编辑和系统评价共同制定的“偏倚风险评估”工具，包括(1)随机分配方法是否正确；(2)分配方案的隐藏；(3)对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。

1.5文献检索

利用计算机检索Pubmed、Cochrane library、Medline、中国期刊全文数据库、万方数据库及维普数据库，中文检索词：“那格列那”“瑞格列那”“2型糖尿病”等；英文检索词：“nateglinide”“repaglinide”“T2DM”等。检索年限均为从建库时起至2013年6月。

1.6统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件进行统计分析，各研究间进行异质性检验，无统计学异质性(I2≤50%,P>0.10)的研究采用固定效应模型，有统计学异质性(I2≥50%,P﹤0.05)的则采用随机效应模型。

2结果

2.1文献检索结果

根据检索策略，共检到英文文献篇622篇，中文文献450篇，经过查重后，获得文献577篇，阅读文题和摘要初筛后，共纳入相关文献28篇。纳入28篇文献的基本特征见表1。

2.2文献质量评价

经查阅文献，共入选中英文文献28篇，其中英文文献两篇均为非盲法，且周期为16周，非RCT，故排除。26篇RCT[1-26]中5篇未对随机法作说明，14篇未对盲法作说明，具体分配隐藏方法、选择性发表及其他来源偏倚均不清楚，见表2。

2.3疗效及安全性分析

2.3.1组内疗效比较和对主要疗效指标FBG、HbA1c的评价：对26篇文献进行Meta分析，那格列那的异质性的检验结果P=0.000 1,I2=60%，存在异质性，因为通过证据等级、病情等进行亚组分析，均不能进行有效解释，因此采用随机效应模型，WMD为1.47，其95%CI为(0.26, 1.69)；瑞格列那亦采用随机效应模型，WMD为1.67，95%CI为(1.48, 1.86)。因此可以认为2组经过12周的治疗，FBG明显下降，治疗前后差异均有统计学意义，见图1~2。

表1　纳入28篇文献的基本特征(一般为12周期疗效)

注：“—”表示无相关数据，结局指标①表示HbA1c，②表示2 hPBG，③表示FBG，④表示胰岛素水平，⑤表示不良反应

Note: —” stands for no relevant data available，outcome indicators ① stands for HbA1c, ② stands for 2 hPBG, ③ stands for FBG, ④ stands for insulin level, ⑤ stands for adverse reactions

2组治疗后的HbA1c比较见图3~4，其中试验组那格列奈组的异质性检验P﹤0.000 01，I2=60%，存在异质性，通过证据等级、病情等进行亚组分析，均不能进行有效解释，因此采用随机效应模型，WMD为1.47，其95%CI为(1.26,1.69)。治疗前后差异有统计学意义。瑞格列奈组也得到类似结果， 此敏感性分析结果表明结果较为可信。

2.3.2组间疗效比较：10个RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比较了用药后对 HbA1c的影响，研究结果间有统计学异质性(P﹤0.02，I2=55%)，采用随机效应模型分析。结果显示2组对HbA1c的影响的差异无统计学意义[MD=0.17，95%CI为(-0.06，0.41)，P=0.15]，见图5。

9个RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比较了用药后对FBG的影响，研究结果间有统计学异质性(P=0.02，I2=54%)，采用随机效应模型。结果显示对照组使得FBG的下降幅度要大于试验组，结果具有统计学意义 [MD=0.41，95%CI为(0.08，0.74)，P=0.01]，见图6。

对2 h PBG的影响。8个RCT[3,5,6,9,13-16,21,24]比较了用药后对2 h PBG的影响，研究结果间有无统计学异质性(P=0.95，I2=0%)，采用随机效应模型。结果显示2组对2 h PBG影响的差异无统计学意义[MD=0.05，95%CI为(-0.36，0.46)，P=0.80]，见图7。

2.3.3药物不良反应的比较：22项研究[2-3,5-17,19-20,23,25-28]报道了不良反应的发生情况，不良反应包括了低血糖、皮疹、腹泻、腹痛等症状，其中以低血糖为主。共纳入那格列奈1 162例，发生不良反应87例，不良反应发生率为7.48%；瑞格列奈1 159例，发生不良反应92例，发生率为7.93%。各研究间无异质性(P=0.19,I2=21%)，故采用固定效应模型分析，分析结果[OR=0.93，95%CI为(0.68，1.28)，P=0.67]显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

表2　26篇RCT文献质量评价

注：“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“-”表示不清楚(缺乏相关信息或偏倚情况不清楚)

Note:“yes” stands for low bias, “no” stands for high bias, “-” stands for not known (the related information is lacked or bias is not clear)

图1　使用那格列奈的患者治疗前、后FBG的比较的Meta分析森林图Fig 1　Forest plot of the meta-analysis of comparison of FBG in patients with nateglinide before and after treatment

图2　使用瑞格列奈的患者治疗前、后FBG的比较的Meta分析森林图Fig 2　Forest plot of the meta-analysis of comparison of FBG in patients with repaglinide before and after treatment

图3　使用那格列奈的患者治疗前、后HbA1c的比较的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of the meta-analysis of comparison of HbA1c in patients with nateglinide before and after treatment

图4　使用瑞格列奈的患者治疗前、后HbA1c的比较的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of the meta-analysis of comparison of HbA1c in patients with repaglinide before and after treatment

图5　那格列奈与瑞格列奈对HbA1c影响的比较的Meta分析森林图Fig 5　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on HbA1c

图6　那格列奈与瑞格列奈对FBG影响的比较的Meta分析森林图Fig 6　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on FBG

图7　那格列奈与瑞格列奈对2 h PBG影响的比较的Meta分析森林图Fig 7　Forest plot of the meta-analysis of comparison of effects of nateglinide and repaglinide on 2 h PBG

3讨论

FBG、2 h PBG、HbA1c是衡量血糖控制水平的3个重要指标，本课题经Meta分析，组间疗效比较表明，经12周的治疗后，2组HbA1c、FBG值均较治疗前显著降低，2组自身比较差异有统计学意义。2组患者治疗前、后的差值组间比较表明那格列奈与瑞格列奈降低2 h PBG、HbA1c疗效相当；瑞格列奈降低FBG疗效优于那格列奈；那格列奈与瑞格列奈不良反应发生率相当。国内相关文献，袁红宇等[29]报道那格列奈与瑞格列奈降低2 h PBG、FBG疗效相当，而瑞格列奈降低HbA1c疗效优于那格列奈。而国外文献报告瑞格列奈对FBG、HbA1c下降差值均明显优于那格列奈。这些结果的差异是否与用药人种、用药剂量、用药周期或制剂的差异有关还有待进一步研究确认。

本系统评价的局限性表现在纳入的26篇文献质量总体来说不高，需要临床更大数目的临床RCT来进一步验证。此外，不良反应发生率数据部分来源于个别文献报道，亦需要进一步的临床论证。

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(收稿日期：2015-06-12)

中图分类号R977.1+5

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)01-0048-06

#通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail:xll7418@aliyun.com

Δ基金项目：中国药学会“十二五科技支撑计划”课题(NO.2013BAI06B04Y023090)

*主管药师，博士。研究方向：临床药学。E-mail: tjmyixiu@163.com