甲状腺微小癌的诊断与治疗进展

甲状腺微小癌的诊断与治疗进展

刘妍综述景尚华审校

作者单位：050000 河北医科大学第四医院

关键词：甲状腺肿瘤；甲状腺微小癌；诊断；治疗

甲状腺癌是头颈部较为常见的恶性肿瘤之一，占全身肿瘤的0.2%(男性)～1.0%(女性)。1928年Graham首次报道了关于静息甲状腺癌的临床概念后，关于甲状腺癌的研究日渐增多。甲状腺微小癌(thyroid micro carcinoma,TMC)的概念也逐渐被各国学者熟知。甲状腺微小癌是指甲状腺癌肿直径小于或等于10 mm的甲状腺癌[1]。以往，TMC患者大多因其他甲状腺疾病进行手术治疗，在术后常规病理检查中被偶然发现，甚至有些患者在因其他疾病死亡后的尸检中发现。世界各地尸检中TMC的发现率为1.5%～35.6%。以前部分学者认为，甲状腺微小癌因其癌灶直径较小，与直径较大的甲状腺癌相比，其侵袭性较低，故对其的治疗应采用临床观察等相对保守的方法[2]。近年来，随着超声技术的进步、细针穿刺病理学技术的发展以及人们对甲状腺疾病重视程度的增加，TMC的检出率明显上升。但是，对于TMC的治疗方法尚无统一标准，因此这一问题成为近些年的研究热点。与其他恶性肿瘤相似，甲状腺微小癌的病因仍不是很明确，目前普遍认为其发病可能与放射线接触史、体内碘水平异常、遗传因素以及基因突变等因素有关。甲状腺癌有不同的病理类型及生物学特点，甲状腺微小癌亦是如此，其病理分型包括乳头状腺癌、滤泡状腺癌、髓样癌及未分化癌。甲状腺微小癌的特点是起病缓慢、隐匿，可长期处于无进展的亚临床状态，也可与其他甲状腺疾病共存，易误诊、漏诊。但是，也有部分TMC表现出恶性肿瘤的特点，癌细胞分化不成熟、浸润破坏器官的结构和功能，并且可以发生转移。TMC主要的转移途径为淋巴结转移，第一站多为颈部Ⅵ区淋巴结，即中央组，一旦发生转移，患者多出现颈部淋巴结肿大等临床症状，此时多需要进行手术治疗。Andreas等[3]关于甲状腺微小髓样癌生物相关性的研究中得出甲状腺微小髓样癌有较高的淋巴结转移风险。甲状腺微小癌整体发病率不断攀升的大背景下，乳头状微小癌比例的上升尤为突出。未来，我们将会面临更多的微小癌患者，所以，对于TMC的诊断及治疗应予重视。利用更加先进的技术手段，如基因诊断细化其危险分层，制定更加合理的(积极或保守)个体化治疗方案。

1　甲状腺微小癌的诊断

以前，由于TMC发病隐匿，癌灶体积较小，多与结节性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎等甲状腺疾病同时存在，故在临床检查与诊断过程中误诊、漏诊的情况均较多。

1.1　颈部的一般检查

TMC患者的颈部触诊均为阴性。其原因为：①TMC病灶多发于甲状腺中部甚至后被膜处，加之病灶较小且隐蔽，临床通常很难触及。②许多患者就诊原因多为甲状腺其他部位较大的结节，掩盖了TMC的存在。比如结节性甲状腺肿的患者，甲状腺触诊可触及多个大小不等的结节，TMC的存在很容易被忽略。③临床医师触诊的准确度因人而异。所以，单靠颈部触诊来诊断TMC十分困难。

1.2　颈部高频超声

随着高频超声等诊断技术的改善，许多临床甲状腺触诊阴性的患者检出TMC。高频超声可以检出最小为2 mm的囊实性结节以及3 mm的实性结节，大大提高了TMC的检出率，且为无创检查，可以多次复检，故对于TMC患者应首选颈部超声检查[4]。颈部超声诊断TMC的图像特点为：①超声可见结节以低回声为主，内部可见沙粒样、斑片状或点状强回声钙化灶；②结节形态欠规整，边缘不清晰；③结节后方可存在回声衰减；④结节内部或周围血流较丰富；⑤弹性超声显示结节硬度较高。此外，颈部超声还可以帮助诊断TMC患者是否存在颈部淋巴结转移。颈部超声提示淋巴结转移图像的主要特点为：①淋巴结形态呈现为圆形，回声不均或低回声。②淋巴结门结构消失，淋巴结周围或内部血运较为丰富。③淋巴结内部出现钙化或囊性变。狄忠民[5]对52例TMC患者的临床资料进行总结，得出术前甲状腺B超较为敏感，应为首选检查。通过对甲状腺B超的检查，可以对患者甲状腺癌肿情况进行评估，对手术做出指导，并可行超声引导下穿刺。

1.3　细针穿刺细胞学检查(fine-needle aspiration cytology,FNAC)或病理学检查

细针穿刺细胞学(fine needle aspiration cytology，FNAC)作为一种微创诊断技术，具有安全、创伤小、正确诊断率较高、可重复性等优点，对甲状腺结节诊断和鉴别诊断具有重要价值[6]。FNAC可与颈部B超结合使用，对可疑性较高的甲状腺结节，选择性地行FNAC检查，可以提高TMC的术前诊断率。FNAC是甲状腺结节的定性诊断，但是受到B超的分辨率，穿刺医师的手法以及制片是否良好等因素的影响，其结果可能出现假阳性及假阴性。TMC瘤体体积较小，所以穿刺的漏诊率较高。有一定组织量的病理学检查是本病确诊的金标准。

1.4　术中快速冰冻病理学检查

针对术前超声高度怀疑TMC但FNAC阴性的患者，可以于术中行快速冰冻病理学检查，以指导手术方式。凭借临床医师的经验，术中可以取高度可疑的病灶送快速冰冻病理检查，一经病理确诊，可以迅速决定手术方式，避免二次手术给患者带来的经济及心理的负担。但是，术中冰冻病理检查也存在一定的局限性。由于要求出结果时间较短以及切片取材部位与标本选材的影响，术中冰冻病理存在假阴性及假阳性的可能。

1.5　颈部CT以及其他检查方法

颈部CT与MRI检查可以清晰地显示出肿瘤与气管、食管以及颈部血管的关系，并且可以帮助临床医师确定颈部转移的情况。但是，TMC癌灶直径较小，虽然CT检查可以检出，但是无明显的特征性表现。放射性核素检查也是诊断甲状腺肿瘤的方法之一，通过此检查方法，可以了解甲状腺肿物的功能情况，但是特异性相对较差。另外，基因及分子诊断技术逐渐成熟，未来将开启基因层面诊断TMC的新纪元。

综上所述，对于TMC的诊断，应于术前先行颈部超声，明确癌灶部位及性质。再于超声引导下行FNAC或病理学检查，对于TMC有确诊价值。对于高度怀疑TMC，但是FNAC检查为阴性的患者，可行术中快速冰冻病理学检查，帮助确诊，指导手术术式选择。

2　甲状腺微小癌的治疗

甲状腺微小癌有生长缓慢的特点，患者可以长期带瘤生存，部分患者甚至终生无症状。Chow等[7]对203例患者进行长达10年的随访，他们发现癌肿直径在5 mm以下的患者没有1例死于甲状腺癌。日本也有学者提出低危PTMC可以密切随诊观察[8]。因此，部分学者提倡对于甲状腺微小癌患者的治疗应相对保守。但是，也有部分学者认为，TMC毕竟为一种癌症，病灶有增大、侵及周围组织的趋势，甚至有发生转移的可能。中国肿瘤临床杂志2012年发表的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南提出无高危因素者，应行腺叶+峡部切除。2014年美国甲状腺协会(ATA)提出治疗指南，建议全甲状腺切除，对于无高危因素者可行腺叶+峡部切除。Lim等[9]在单侧甲状腺微小乳头状腺癌(PTMC)中央区淋巴结转移的研究中指出，86例颈部淋巴结阴性的PTMC患者经过手术治疗，术后病理证实，31%的患者存在中央组颈部淋巴结转移。由此可见，颈部淋巴结转移在PTMC的患者中较为常见。所以，我们需要根据患者的个人情况，为其制定个体化的治疗方案。如TMC患者为年轻女性，或是演员等特殊职业人群，颈部手术造成的瘢痕可能对其产生较为严重的心理负担，此时，可定期复查颈部超声，如癌灶有增大或出现新发结节等变化时，可再行手术治疗。此外，如肿物位于腺体外侧，但靠近动脉临近腺体被膜，或者肿物位于腺体内侧深面，临近喉反神经所在区域，则不宜观察，建议手术。

甲状腺部分或全部切除及颈部淋巴结清扫，作为TMC的首选方式已经得到越来越多学者的认同[10]。但是对于TMC患者最佳术式的选择仍然是个十分有争议的话题。对于原发癌灶的处理，大多数学者认为需在保留一定安全界的情况下切除病灶，可以采取甲状腺部分切除、甲状腺大部切除或甲状腺全切等方法。也有观点认为，我们应根据其不同的危险因素给予患者建议，如为单发孤立的结节，患者亦无家族史及放射线接触史，无颈部淋巴结转移：则建议其严密观察或行腺叶+峡部切除；如为单侧多发或双侧多发、有家族史或放射性接触史则建议患者行全甲状腺切除。对于颈部淋巴结的处理，众说纷纭。通过不同的检查方法，对于术前确定或者怀疑有颈部淋巴结转移的患者，大多数学者认为需行颈部淋巴结清扫，但是对于术前未发现淋巴结转移的患者是否需要行预防性清扫，仍存在很大的分歧。最新的甲状腺诊疗指南提出，对于甲状腺癌的患者，术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下，应行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。(推荐级别A)。Wada等[11]对259例TMC患者行颈部淋巴结清扫术后病理资料的研究得出结论，TMC患者中央组与颈侧淋巴结组的转移率分别为64.1%与44.5%。所以部分学者认为，中央组淋巴结可以作为甲状腺癌的“前哨淋巴结”，对于N0期的PTMC患者也应常规行预防性颈部中央区淋巴结清扫术[12-13]。Hamy等[14]在甲状腺微髓样癌淋巴结处理的研究中得出结论，他们认为在TMC患者中颈部淋巴结的转移情况多数是未知的，通过现有的检查手法，很难确定转移的存在与否，因此十分有必要对TMC患者进行颈部中央区淋巴结清扫。Lin等[15]研究发现，对于TNM分期较早的TMC患者，实行甲状腺大部分切除+淋巴结清扫术可以减低患者癌症复发的风险，降低患者二次手术的几率。但是，也有研究表明，清扫手术本身会带来一定的并发症，如术中对甲状旁腺的损伤，出现术后顽固性甲状旁腺素减低，造成患者出现低钙性抽搐；又如清扫过程中对喉返神经保留不当，会造成患者暂时性甚至是永久性声音嘶哑[16]。我们认为，患者一经确诊为TMC，应实行颈部中央区淋巴结清扫，对可疑淋巴结应行术中快速冰冻病理检查，如发现有颈侧区淋巴结转移，则需行一侧或双侧全颈清扫。此术式的运用，可以减少患者的复发率，降低患者二次手术的可能性，通过手术熟练度的提高以及术中认真仔细的操作，可以减少术后并发症的发生。如今，甲状腺外科已经由根治性外科发展为功能性外科，在根治肿瘤的同时更加注重功能性保留及重建。TMC治疗未来的方向，必将由单一外科转变为多学科综合治疗，快速康复、精准外科、个体化治疗。以外科为核心的多学科综合治疗是甲状腺癌最有效的治疗方法，诸如神经监测仪、机器人、内镜手术、射频消融、超声刀等新技术的不断涌现，将TMC的治疗推向了新的层面。

对于TMC术后的患者均应长期服用甲状腺素制剂，以降低复发、转移率或作为替代治疗。TSH抑制治疗对降低低分化型甲状腺肿患者术后复发有重要意义。通过定期复查甲状腺功能，观测TSH指标，来调节甲状腺素服用的剂量。但是，TSH 抑制治疗最佳目标值尚无一致意见。近年来，TSH抑制治疗的理念发生了转变，提倡兼顾复发危险度和药物副作用风险，制定个体化治疗目标，摒弃单一标准。此外，131I治疗也可以用于颈部淋巴结转移率较高以及发生其他器官转移的患者。但是，对术后131I治疗的适应证尚存在争议，主要问题集中于低危组患者是否从中获益。我们的建议是采取实时评估，根据患者TNM分期，选择性实施131I治疗。

3　甲状腺微小癌的预后

足够的随访资料表明TMC的整体预后较好，死亡率较低[17-20]，其预后与患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分型、是否出现淋巴结转移等因素有关。另外，近年来的研究表明，甲状腺微小癌的囊外扩张会对其预后造成影响[21]。Tubiana等关于TMC患者预后影响因素的研究表明，性别与癌灶直径会影响患者的预后。他认为癌肿直径越小、女性患者预后较好[22]。虽然，TMC预后较好，但一旦复发，患者常需要进行二次手术，这会给患者带来痛苦，降低患者的生存质量[23]。

综上所述，甲状腺微小癌为一类特殊类型的甲状腺癌，其特点为癌肿结节直径较小，不易发现。因此在临床诊疗过程中，需要引起临床医师足够的重视，减少误诊。我们推荐使用颈部超声及超声引导下穿刺等方法对患者进行检查，以提高术前检出率。TMC整体的预后较好，但是仍有部分病例可出现颈部淋巴结转移，影响患者的预后。所以，一经发现，可以考虑观察，如出现肿瘤增大或淋巴结转移时再予以干预。术中标本可送冰冻病理学检查，帮助确诊，根据情况行甲状腺腺叶+峡部、甲状腺近全切除或甲状腺全切，同时，施行颈部中央区淋巴结清扫，如发现有颈侧区淋巴结转移，则需行一侧或双侧全颈清扫。术后定期随诊，服用甲状腺素抑制剂并定期复查颈部超声，可提高TMC患者的生存率及生活质量。

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文章编号：1001-5930(2016)01-0171-03

中图分类号：R736.1

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.052