老年人术后谵妄的研究现状

田林　杨成刚　辛福泽　邵峰　杨道贵



老年人术后谵妄的研究现状

田林杨成刚辛福泽邵峰杨道贵

谵妄是一组表现为急性、一过性、广泛性的认知障碍,尤以意识障碍为主要特征的疾病状态。而术后谵妄(postoperative delirium,POD)被公认为是老年人最常见的术后并发症之一,其术后发病率大约在5%～50%[1-2]。高龄被认为是谵妄发病的独立危险因素[3]。POD可以诱发一连串有害的临床并发症,包括其他术后并发症、住院时间延长、自主功能丧失、认知能力下降以及死亡[4-6]。30%～40%的谵妄是可预防的[7-8],理想的围手术期预防和干预手段能够提高老年人预后效果[3]。谵妄的预防和治疗包含在老年患者的术后康复治疗过程中,并成为衡量老年人术后医疗质量的指标[9]。

谵妄表现为急性的认知功能和注意力下降,标志着急性的脑损伤[10]。POD急性发作可能是大脑对机体创伤(大手术)的反应[11]。越来越多的证据表明，谵妄本身会造成一些病人永久性认知能力下降和痴呆[4-5,11]。因此,提高对老年人POD的认识，加强对POD的重视对于外科工作者来说至关重要。

1　流行病学调查

由于调查方法和研究人群存在差异,有关POD的发病率报道不一,大约为5%～50%[1-2]。其发病率与手术类型也存在一定的关系,择期手术发生率为3.6%～28.3%,其中髋关节手术发生率为4%～53%,耳鼻喉手术发生率为12%,而腹部手术>50%,心脏手术>51%[11-12]。国内有研究表明:非心脏手术患者术后出现谵妄的占29.6%, 其中普外科腹部手术后发生率为38%[13]。外科手术并伴有进展期谵妄病人认知损伤是很常见的(>50%),并且这种认知损伤术后会持续1年之久[5,14]。POD的病人身体功能损伤会持续30 d或更久[14]。同时还应该注意的一点是,患有痴呆的老年病人,谵妄状态会增加其认知下降、再入院和死亡的概率[15]。

2　病理生理学

由于谵妄发病的原因复杂,而且每个起因都对疾病的发生起到一部分特定的作用，并且是其发生的必要但不充分条件,所以尚未发现一种独立的因素或者发病机制可以解释谵妄的病因。相反,越来越多的证据表明,几种不同的生物学因素相互作用,可以使大脑神经网络大规模的中断,进而导致严重的认知障碍[16]。

2.1神经递质学说虽然许多神经递质作用不明确,但是当胆碱能受体抵抗或者多巴胺递质的量过多(或者两者同时存在),很大概率会导致谵妄的发生[17]。因而人们认为谵妄一定程度上与胆碱能系统受损有关,而老年人胆碱能系统存在一定的功能退化,这也解释了老年人术后应用抗胆碱药物会诱发谵妄[18]。此外,Maldonado[19]复制了人类长期卧床和危重患者的动物学模型,结果表明长期卧床不动可导致乙酰胆碱活性显著下降,从而增加谵妄的发生率,而长期卧床则恰恰是老年患者的特点之一。

2.2神经炎症和应激反应学说机体发生系统性炎症应答,可以导致由细胞因子引发的,多处局部(大脑)神经元炎症互相感染,激活内皮细胞,引起血流动力学改变和神经元细胞的凋亡。神经炎症还可以引起小胶质细胞的过度激活,进而导致神经元的损伤[20]。当发生系统性炎症时,血脑屏障通透性增加,周围炎症可以通过几个通路激活中枢神经系统,包括迷走神经传入，随血液循环的可导致炎症的细胞因子、血流栓子破裂引起内皮细胞的激活和小神经胶质细胞的激活。大脑局部的炎症和其他部位的炎症病理改变有所差别,但是,这些不同的神经递质和炎症因素是相互影响密切相关的[21]。此外,在手术等应激状态下,血清皮质醇水平增高,高皮质醇以及应激反应后低氧血症和灌注不足在一定程度上也与谵妄相关[20-21]。

2.3神经退行学说尽管谵妄可发生在任何年龄人群,但儿童和老人(≥65岁)有更高的发病风险。儿童不成熟的、结构简单的神经元网络易被扰乱[22]。在老年人中,不断累积的神经元、树突、效应器及小胶质细胞的退行性病变[23],以及机体处于应激状态下(如急性发作的脑血管意外或者大手术)也会让他们容易发生谵妄,尤其是其本身就具有潜在的认知障碍时。基于这种潜在的发病机制,患者也许可以克服首发的意识障碍,尽量不留下后遗症或者神经细胞的永久性损伤[24]。

3　发病原因和危险因素

目前认为,谵妄的发生是由多种因素造成的,谵妄的发展依赖于具有潜在危险因素的易感病人和暴露在危险因素条件下复杂的相互作用。POD的危险因素被描述为生理性应激和患病因素之间的关系[7]。在手术的条件下,生理性应激主要决定于手术的范围和程度。美国国立卫生研究中心(NICE)发布了一份谵妄临床指南,指南中突出了5种主要的危险因素:年龄>65岁,慢性认知能力下降或痴呆,视力或听力差,危重疾病,感染[25]。Dasgupta等[2]研究显示非心脏手术后谵妄的危险因素为年龄的增长,术前存在认知损害,视觉或感觉损害,功能性依赖,酗酒以及电解质紊乱。其他的谵妄危险因素还包括药物因素,术前低蛋白血症(血清总蛋白<30 g/L)[26],术中输血,术后疼痛控制不良,低氧血症,贫血,抑郁等精神病史[27]以及一些基础性疾病如脑血管疾病、房颤等。而值得注意的是,几乎所有的研究都认为:高龄是谵妄发病的独立危险因素。

4　评价、诊断和鉴别诊断

谵妄状态是一种临床诊断,它经常被忽视或者难以鉴别。确诊需要我们有简明的认知筛选和缜密的临床观察。诊断特点包括急性发作呈波动性的临床症状、意识障碍、认知障碍(例如定向力下降,记忆力下降和语言错乱)[28]。最具代表性的特点包括注意力减退、昼夜节律的改变、知觉的错构(如幻觉或者错觉)、精神活动的异常(如抑郁或者过度兴奋)、行为异常以及情绪不稳定(恐慌和焦虑)。最新的诊断标准来源于美国精神病学协会关于精神疾病患者的诊断和统计手册第5版(DSM-V)[29]和WHO国际疾病分类标准第10版(ICD-10)[30]。

4.1临床分型根据谵妄的发病类型可以将其分为3种临床亚型。(1)活动亢进(兴奋)型:主要表现为警觉和活动增强,躁动不安,无目的的、重复的精神运动性兴奋,如牵拉监护设备、易激惹、言语或身体攻击等。(2)活动抑制(抑郁)型:主要表现为警觉和活动减弱、嗜睡、淡漠,对外部刺激反应性减退。(3)混合型:以上2种类型的症状在同一病人身上分阶段出现或交替出现。

4.2意识混乱(错乱)评估法(confusion assessment method,CAM)在已经公布的研究中多达24种工具被应用于谵妄的诊断[29-30]。其中应用最广泛的为CAM[7,31],它在包括1000例患者的高质量的研究中被验证,有着高达94%的敏感性和89%特异性以及较高的可靠性。主要包括: (1) 急性起病,病情波动; (2) 注意力不集中; (3) 思维无序;(4) 意识水平改变。确诊谵妄需要(1)、(2)存在同时伴有(3)或(4)或两者并存。

4.3谵妄评定量表-98修订版(delirium rating scale, DRS-R-98)另一种较为常用的评价谵妄严重程度的工具是DRS-R-98。DRS-R-98具有良好的特异性、敏感性以及可靠性。该量表共分为两部分:(1)3个诊断项目,用于鉴别谵妄同其他精神障碍如痴呆、精神分裂症等。(2)13个严重程度项目,用于评估谵妄的严重程度,其中涵盖了言语、思维过程、运动表现以及认知等内容。目前已证实DRS-R-98具有良好的效度和信度,其总分为46分,严重程度分最高为39分。目前临床上总分≥18或严重程度分≥15即诊断为谵妄[32]。Meagher等[33]的研究指出这种临界分值会排除DSM-Ⅳ谵妄的一些类型,考虑可以应用更为宽松温和的临界分值来提高诊断敏感性(尤其是较为温和的谵妄),0～6分为没有谵妄,7～11分为亚谵妄综合征,≥12分为谵妄综合征。

4.4护理谵妄筛选评分(NuDESC)NuDESC常用于围手术期谵妄筛选,操作便捷易用,适用于护理人员日常评估和筛查,但敏感性和特异性较低[34]。每个症状依据其严重程度记为0～2分,最高分10分,总评分≥2分即可诊断为谵妄。

此外还有简明精神状态检查(MMSE), 画钟试验、Glasgow昏迷量表(glasgow coma scale,GCS)等谵妄评价工具。询问病史和应用DRS-R-98量表有助于区分谵妄和痴呆[35],但二者之间的关系目前还是一个争议的话题。另外还应该注意在POD和酒精戒断症状以及抑郁症之间进行鉴别诊断。

5　药物预防和治疗及其危险因素

抗胆碱药物,镇静催眠药物和哌替啶在一定程度上构成了老年人术后谵妄的风险因素,使用上述药物的老年人发生POD的风险是未用药患者的2倍之多。[1,36]。在老年患者人群中,苯海拉明可以诱发谵妄[36]。在≥50岁的人群中,哌替啶可以诱发谵妄,而苯二氮类药物诱发谵妄的概率更高[1]。所以,此类药物在围手术期应该尽量避免使用。多重用药(≥5种)同样会增加谵妄风险[7]。

有研究认为,术后镇痛不足会导致谵妄,所以术后镇痛控制对于降低谵妄发生率十分重要。一些证据显示非阿片类替代镇痛药物相比阿片类药物会减少谵妄[37]。 目前并没有充足的证据推荐或反对在预防老年患者POD时应用抗精神病类药物[38-39]。同样的,胆碱酯酶抑制剂也不在推荐之列,因为有研究认为胆碱酯酶抑制剂并不能有效地降低谵妄并且可能导致更大的危害(包括死亡)[40-41]。

氟哌啶醇曾经被用于POD的治疗,但其可能出现锥体外系症状或心律失常[42],且对于谵妄的总体治疗并无显著的效果,所以氟哌啶醇及其他抗精神类药物应该只在可能对病人自己或他人安全造成严重损害的急性亢奋型病人中暂时性应用。

最近的一些研究表明,右美托咪定对于治疗和预防术后谵妄有一定的效果。这是因为其对胆碱能系统和γ-氨基丁酸(GABA)系统影响较小[43],所以用药后患者一般不会产生谵妄。袁风雷等[44]的研究表明,右美托咪定辅助术中全麻和术后镇痛,能够降低POD的发生率和严重程度。尽管如此,其具体作用效果仍待进一步的研究和验证。总而言之,在现有阶段,药物治疗和预防谵妄是不予推荐的[1]。

6　非药物预防和治疗

非药物多元化处理和初级预防已经被广泛接受作为谵妄最有效的治疗和预防策略[2,31]。最被广泛接受的处理方式是hospital elder life program (HELP)[7,44],通过针对谵妄的危险因素采取多方面的干预措施能够有效预防谵妄的发生和机体功能的减退[7,45-46]。

常见的干预措施包括:(1)减少抗胆碱和精神类药物的使用。(2)加强早期活动。(3)减少夜间护理和治疗措施,教会病人自我催眠术,良好的睡眠对疾病康复非常重要。(4)适当约束,防止病人坠床或拔出各种导管或监护设施,但又不能使患者产生约束感。(5)保持环境安静,减少声音、光线的刺激,提供一个良好的视听环境。(6)帮助患者佩戴眼镜或助听器(如果患者之前有佩戴的习惯)防止出现定向障碍及产生不安的心理状态。(7)积极纠正贫血、低氧血症、低蛋白血症、电解质紊乱及减少胰岛素抵抗。(8)防止术中及术后的感染。(9)围手术期加强心理护理,注意与病人进行交流,减轻病人恐惧、焦虑等心理负担。

谵妄康复治疗室可以为谵妄病人提供全面的、无约束的照顾和护理服务,由经过特殊培训的护理人员组成,专门为其提供非药物性干预治疗[47]。这是一种新颖的想法,但并没有经过对照试验研究和评估,有待更进一步的研究。主动老年咨询也是一种成功的解决方案[14]。

尽管许多非药物性干预方面的研究受到诸如缺乏对照组或试验组对照组分组不平衡等因素的制约,没有取得很好的试验效果。但不可否认的是,非药物性预防和治疗仍然是目前预防和治疗术后谵妄最有效的策略。

7　总结

谵妄是老年患者外科手术后常见的并发症,并逐渐成为外科术后康复治疗的一部分。外科医生应该加强对于POD的重视,对老年易感患者进行风险评估,积极预防和治疗谵妄,必要时实行多学科会诊,尽量减少POD的发生并将谵妄的危害程度降到最低,促进病人的术后康复。

[1]Inouye SK, Westendorp RG, Saczynski JS. Delirium in elderly people[J]. Lancet, 2014,383(9920):911-922.

[2]Dasgupta M, Dumbrell AC. Preoperative risk assessment for delirium after noncardiac surgery: a systematic review[J]. J Am Geriatr Soc, 2006,54(10):1578-1589.

[3]Marcantonio ER, Juarez G, Goldman L, et al. The relationship of post-operative delirium with psychoactive medications[J].JAMA, 1994,272(19): 1518-1522.

[4]Rudolph JL, Inouye SK, Jones RN, et al. Delirium: an independent predictor of functional decline after cardiac surgery[J]. J Am Geriatr Soc, 2010,58(4):643-649.

[5]Saczynski JS, Marcantonio ER, Quach L, et al. Cognitive trajectories after postoperative delirium[J]. N Engl J Med,2012,367(1):30-39.

[6]Witlox J, Eurelings LS, de Jonghe JF, et al. Delirium in elderly patients and the risk of postdischarge mortality, institutionalization, and dementia: a meta-analysis[J]. JAMA,2010,304(4):443-451.

[7]Inouye SK, Bogardus ST Jr, Charpentier PA, et al.A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients[J]. N Engl J Med,1999,340(9): 669-676.

[8]Marcantonio ER, Flacker JM, Wright RJ, et al. Reducing delirium after hip fracture: a randomized trial[J].J Am Geriatr Soc,2001,49(5): 516-522.

[9]Potter JF, Burton JR, Drach GW, et al. Geriatrics for residents in the surgical and medical specialties: implementation of curricula and training experiences[J]. J Am Geriatr Soc，2005,53(3):511-555.

[10]Jones RN, Fong TG, Metzger E, et al. Aging, brain disease, and reserve: implications for delirium[J]. Am J Geriatr Psychiatry,2010,18(2): 117-127.

[11]Vasilevskis EE, Han JH, Hughes CU, et al. Epidemiology and risk factors for delirium across hospital settings[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2012,26(3):277-287.

[12]杨娜瑜,姜丽华. 老年患者术后谵妄的研究进展[J]. 临床麻醉学杂志,2013,29(10):1039-1040.

[13]曹建国, 洪涛, 闻大翔, 等. 老年患者术后精神和认知障碍的发病率及相关因素分析[J]. 上海医学，2005, 28(11): 939-941.

[14]Krogseth M, Wyller TB, Engedal K, et al. Delirium is an important predictor of incident dementia among elderly hip fracture patients[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2011,31(1): 63-70.

[15]Fong TG, Jones RN, Marcantonio ER, et al. Adverse outcomes after hospitalization and delirium in persons with Alzheimer disease[J].Ann Intern Med,2012,156(12):848-856.

[16]Watt D,Budding DE, Koziol LF. Delirium M. In: Noggle CA, Dean RS, eds. The neuropsychology of psychopathology[J]. New York:Springer, 2013,425-440.

[17]Hshieh TT, Fong TG, Marcantonio ER, et al. Cholinergic defic-ency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2008, 63(7): 764-772.

[18]李科,喻田,尹力,等.不同剂量盐酸戊乙奎醚术前用药与老年患者术后谵妄发生率的关系[J]. 临床麻醉学杂志,2010,26(12):1049-1050.

[19]Maldonado JR. Pathoetiological model of delirium: a comprehensive understanding of the neurobiology of delirium and an evidence-based approach to prevention and treatment[J].Crit Care Clin,2008,24(4):789-856.

[20]Hughes CG, Patel MB, Pandharipande PP. Pathophysiology of acute brain dysfunction: what’s the cause of all this confusion? [J].Curr Opin Crit Care,2012,18(5): 518-526.

[21]Van Gool WA, van de Beek D, Eikelenboom P. Systemic infection and delirium: when cytokines and acetylcholine collide[J].Lancet,2010,375 (9716):773-775.

[22]Hatherill S, Flisher AJ. Delirium in children and adolescents:A systematic review of the literature[J].J Psychosom Res,2010,68(4): 337-344.

[23]Izaks GJ, Westendorp RG. Ill or just old? Towards a conceptual framework of the relation between ageing and disease[J].BMC Geriatr, 2003,3:7.

[24]Davis DH, Muniz Terrera G, Keage H, et al. Delirium is a strong risk factor for dementia in the oldest-old: a population-based cohort study[J]. Brain, 2012,135(Pt 9):2809-2816.

[25]Delirium: diagnosis, prevention and management. Clinical Guideline 103) [S]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE); London (UK):2010 Jul 29.

[26]Chang YL, Tsai YF, Lin PJ, et al. Prevalence and risk factors for postoperative delirium in a cardiovascular intensive care unit[J]. Am J Crit Care,2008,17(6): 567-575.

[27]Tully PJ, Baker RA, Winefield HR, et al.Depression, anxiety disorders and type D personality as risk factors for delirium after cardiac surgery[J].Aust N Z J Psychiatry,2010,44(11): 1005-1011.

[28]Inouye SK, van Dyck CH, Alessi CA, et al. Clarifying confusion: the confusion assessment method. A new method for detection of delirium[J].Ann Intern Med,1990,113(12): 941-948.

[29]American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed[M]. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013.

[30]WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research[S]. Geneva: World Health Organiza-tion, 1993.

[31]Wei LA, Fearing MA, Sternberg EJ, et al. The confusion assessment method: a systematic review of current usage[J].J Am Geriatr Soc,2008, 56(5): 823-830.

[32]Franco JG, Mejía MA, Ochoa SB, et al. Delirium rating scale-revised-98(DRS-R-98):Colombian adaptation of the Spanish Version[J]. Actas Espanolas De Psiquiatria,2007,35(3):170-175.

[33]Meagher D, O’Regan N, Ryan D, et al. Frequency of delirium and subsyndromal delirium in an adult acute hospital population[J].Br J Psychiatry,2014,205(6): 478-485.

[34]Neufeld KJ, Leoutsakos JS, Sieber FE, et al. Evaluation of two delirium screening tools for detecting post-operative delirium in the elderly[J]. Br J Anaesth,2013,111(4):612-618.

[35]Trzepacz PT, Mittal D, Torres R, et al. Validation of the Delirium Rating Scale-Revised-98: comparison with the delirium rating scale and the cognitive test for delirium[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2001,13(2): 229-242.

[36]Taipale PG, Ratner PA, Galdas PM, et al. The association between nurse-administered midazolam following cardiac surgery and incident delirium: an observational study[J]. Int J Nurs Stud,2012,49(9):1064-1073.

[37]Robinson S, Vollmer C. Undermedication for pain and precipitation of delirium[J]. Medsurg Nurs,2010,19(2):79-83.

[38]Trifirò G. Antipsychotic drug use and community-acquired pneumonia[J]. Curr Infect Dis Rep,2011,13(3):262-268.

[39]Crawford GB, Agar MM, Quinn SJ, et al. Pharmacovigilance in hospice/palliative care:net effect of haloperidol for delirium[J]. J Palliat Med,2013,16(11):1335-1341.

[40]Gamberini M, Bolliger D, Lurati Buse GA, et al. Rivastigmine for the prevention of postoperative delirium in elderly patients undergoing elective cardiac surgery-a randomized controlled trial[J]. Crit Care Med, 2009,37(5):1762-1768.

[41]van Eijk MM, Roes KC, Honing ML, et al. Effect of rivastigmine as an adjunct to usual care with haloperidol on duration of delirium and mortality in critically ill patients: a multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial[J]. Lancet,2010,376(9755):1829-1837.

[42]Boettger S, Jenewein J, Breitbart W. Haloperidol, risperidone,ola-nzapine and aripiprazole in the management of delirium: A comparison of efficacy, safety, and side effects[J]. Palliat Support Care,2015, 13(4): 1079-1085.

[43]Pasin L, Landoni G, Nardelli P, et al. Dexmedetomidine reduces the risk of delirium, agitation and confusion in critically ill patients: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth,2014,28(6): 1459-1466.

[44]袁风雷,刘岩,胡春晖,等. 右美托咪定对老年结肠癌根治术患者术后谵妄的影响[J]. 中国实验诊断学,2014,18(1):135-137.

[45]Inouye SK, Baker DI, Fugal P, et al. Dissemination of the hospital elder life program: implementation, adaptation, and successes[J]. J Am Geriatr Soc,2006,54(10): 1492-1499.

[46]Leslie DL, Zhang Y, Bogardus ST, et al. Consequences of preventing delirium in hospitalized older adults on nursing home costs[J]. J Am Geriatr Soc,2005,53(3): 405-409.

[47]Flaherty JH, Steele DK, Chibnall JT, et al. An ACE unit with a delirium room may improve function and equalize length of stay among older delirious medical inpatients[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010,65(12):1387-1392.

252000山东省聊城市，聊城市人民医院胃肠外科

杨道贵，Email: yanghospital@126.com

R 749

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.07.021

2015-08-17)