原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展

2016-03-31李洁琳李晓玲

中国肿瘤临床 2016年2期

李洁琳李晓玲

原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展

李洁琳李晓玲

李晓玲，医学博士，辽宁省肿瘤医院内科主任，中国医科大学、大连医科大学硕士生导师。现任中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员、中国临床肿瘤学会中国淋巴瘤联盟常委、辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、辽宁省医学会血液淋巴专业委员会常委。擅长肺癌、淋巴瘤诊断与治疗。目前研究方向为肿瘤发生及转移机制、疗效预测、肿瘤耐药分子机制等。主编《常见恶性肿瘤多学科综合治疗系列丛书-淋巴系统恶性肿瘤》，参编《恶性肿瘤临床综合征》等著作。任《中华肿瘤防治杂志》编委。发表国内外核心期刊论文数十篇，承担多项国家及省部级科研课题，中华医学科技奖二等奖1项，中国高校科学技术奖二等奖1项，省级科研成果奖1项。

摘要原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种罕见的结外淋巴瘤，其病理类型多为弥漫性大B细胞淋巴瘤，影像学多表现为单发的脑实质深部病变，MRI可有多种强化形态。目前，以大剂量甲氨蝶呤为主的化疗已成为PCNSL的一线治疗。放、化疗的结合可延长患者的生存期，但神经毒性发生率较高。大剂量化疗联合自体干细胞移植对复发/难治性PCNSL有效。替莫唑胺和利妥昔单抗不良反应小、耐受性好，可作为PCNSL治疗的选择。PCNSL的预后受血清LDH浓度、年龄、ECOG评分/KPS评分、脑脊液蛋白浓度、肿瘤定位等多种因素的影响。

关键词PCNSL诊断治疗预后

Advances in the treatment of primary central nervous system lymphoma

Jielin LI, Xiaoling LI
Correspondence to: Xiaoling LI; E-mail: xiaolingli001@163.com
Third Department of Internal Medicine, Cancer Hospital of China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shengyang 110042, China

Abstract Primary central nervous system lymphoma（PCNSL）is a rare extranodal lymphoma.Its pathological type mainly includes diffuse large B cell lymphoma.In MRI images, the condition is usually manifested as solitary deep lesions in brain parenchyma, with various forms of reinforcement.To date, chemotherapy based on high-dose methotrexate administration is the first-line therapy of PCNSL.Combined radiotherapy and chemotherapy can prolong the overall survival of patients.However, this approach simultaneously causes higher incidence of neurotoxicity.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation is recommended for recurrent and refractory PCNSL.Temozolomide and rituximab can be used as treatment options because of their low toxicity and good tolerance.The prognosis of PCNSL depends on several factors, such as serum LDH concentration, age, ECOG/KPS score、cerebro-spinal fluid（CSF）protein concentration and tumor location.

Keywords:PCNSL, diagnosis, therapy, prognosis

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其发病率占中枢神经系统肿瘤的2.2%［1］。PCNSL多发生于脑、脊髓、脑膜及眼，未累及全身，90%～95%的组织学类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。近年来，PCNSL的发病率不断上升。本文就PCNSL的流行病学、发病机制、临床特征、诊断和治疗的研究进展作一综述。

1　流行病学

PCNSL在各年龄段均可发病，免疫功能正常者的发病年龄一般为53～57岁，而免疫功能低下者的发病年龄为31～35岁，男性多于女性［2］。PCNSL的发生与免疫抑制状态有关，如HIV感染、器官移植、先天性免疫缺陷者发生几率较高［3］。随着联合抗逆转录病毒治疗的开展，HIV病毒感染者的PCNSL发病率有所下降，而无HIV病毒感染者的发病率有所升高［3］。

2　发病机制

PCNSL的发病机制尚不明确，既往的研究认为中枢神经系统可能缺乏淋巴系统，主要存在以下几种学说［4］：1）EB病毒感染可使免疫缺陷患者的B细胞逃离T细胞监视而过度增殖，进入神经系统导致PCNSL。2）淋巴结和淋巴结外的B细胞被激活发生间变而演变成为肿瘤细胞，通过血液迁移到中枢神经系统形成淋巴瘤。3）脑血管内部分未分化的多潜能干细胞最终分化为肿瘤细胞，导致PCNSL的发生。4）PCNSL的发生可能与凋亡基因的表达程度有关。Bcl-2基因在淋巴瘤患者中常呈高表达，抑制细胞的凋亡。而Bax和Bcl-x基因呈低表达，延长淋巴细胞的生存。

然而，2015年Louveau等［5］发表于《Nature》的最新研究结果显示中枢神经系统存在淋巴管，这意味着关于PCNSL发病机制的研究将会有新进展。

3　病理分子特征

90%的PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤，其表达LCA、CD19、CD20、CD22、CD79a、Ki-67、p53、MUM-1等标志物。根据免疫表型可进一步分为生发中心来源和非生发中心来源，前者表达CD10和BCL-6，对化疗敏感，预后较好；后者表达MUM-1，对化疗不敏感，预后较差［2，6］。大多数PCNSL来源于非生发中心。

4　临床特点

PCNSL的临床表现多与肿瘤位置有关。主要表现为局灶性神经功能受损，如认知能力下降、偏瘫、共济失调以及颅神经麻痹等；或神经精神症状，如冷漠、抑郁、癫痫等；或颅内压增高症状［7］。部分患者可出现眼部受累，表现为视物模糊、视力下降、眼痛、畏光、飞蚊症等非特异性症状［8-9］。PCNSL可累及脊髓，其临床特点类似于其他髓内肿瘤。

5　诊断

5.1影像学检查

磁共振成像（MRI）是诊断PCNSL的主要影像学方式，其特征表现为［10-12］：1）多为单发病灶，好发于大脑半球、胼胝体及基底节、丘脑、脑室等。2）MRI信号多表现为T1WI等、低信号，T2WI等、稍低信号，DWI高信号。3）信号多数较均等，瘤内出血和坏死少见。4）增强扫描后，肿瘤部位强化明显，可出现多种特殊的强化形态，如“缺口征”、“握拳征”、“脐凹征”、“蝴蝶征”等。5）轻、中度水肿，重度水肿少见。

18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDGPETCT）对检测全身性肿瘤有较高的敏感性。PCNSL的病灶常表现为18F-FDG的高代谢及高摄取。然而激素治疗能降低肿瘤的18F-FDG摄取，导致假阴性结果，所以18F-FDG PET-CT检查前，应避免使用激素类药物［13］。研究表明18F-FDG PET-CT可用于早期评估PCNSL的治疗效果［13］。

5.2立体定向活检

立体定向活检以其创口小、并发症少、术后恢复期短、死亡率低等优点成为诊断PCNSL的主要方法。有研究表明，活检前应用糖皮质激素可使病灶缩小或消失，影响病理诊断结果。因此，PCNSL活检术之前应避免使用糖皮质激素［11］。

5.3其他检查

PCNSL患者的脑脊液大多表现为蛋白升高、细胞计数增多、糖含量降低。脑脊液聚合酶链式反应可利用对IgH基因的重排检测，提高PCNSL的阳性检出率。15%～25%的PCNSL患者会出现眼部受累的症状，通过裂隙灯检查可评估患者是否存在眼内转移，有助于进一步明确诊断。

6　治疗

6.1手术治疗

由于PCNSL具有弥漫性浸润特点，手术不但不能延长患者生存期，甚至可能引起严重神经系统损伤。然而，当出现颅内压增高、肿瘤占位效应明显时，可考虑手术治疗［14］。

6.2放射治疗

20世纪90年代全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT）一直被认为是PCNSL的主要治疗方法。WBRT的最佳照射剂量为40～50 Gy，对PCNSL的局部控制率可达90%以上，然而中位生存期仅为12～18个月，主要不良反应为迟发性神经毒性，如尿失禁、步态不稳、记忆力减退等，60岁以上患者尤为显著［15-16］。因此，目前PCNSL一般不推荐单纯放疗。有研究表明，挽救性放疗可作为年轻复发/难治性患者的一种选择［16］。PCNSL一般不主张全脊髓预防性照射，因大范围照射可抑制骨髓功能，增加复发的可能［17］。

6.3化学药物治疗

化疗已成为PCNSL的一线治疗。由于血脑屏障的存在，化疗药物的选择将影响治疗效果。根据药物通过血脑屏障的程度，可将治疗PCNSL的药物分为低通透性（蒽环类、长春新碱、环磷酰胺）、中通透性（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）、高通透性（类固醇、烷化剂）3类［8］。

6.3.1全身化疗大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗PCNSL的常用药物，通常给药剂量为1～8 g/m2。国外报道接受最高剂量MTX（8 g/m2）治疗者，其完全缓解（complete response，CR）率仅51%～68%，并有45%的患者因出现肌酐清除率降低而减少剂量。因此，MTX 3.5 g/m2因疗效佳、安全性好被推荐为常规治疗剂量，更高剂量的MTX并不能带来更大获益［18］。一项国内研究［19］纳入24例患者，随机分为两组，A组予MTX 3 g/m2，B组予MTX 3.5 g/m2，其中A组的总缓解率75.00%，B组的总缓解率83.33%，MTX 3.5 g/m2疗效优于MTX 3 g/m2，与国外研究结果一致。

PCNSL的系统化疗多数研究主张HD-MTX与其他化疗药物联合应用，以提高患者生存率，而大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）为其最常联合应用的药物。Ferreri等［20］开展一项多中心Ⅱ期临床研究，将79例初治PCNSL患者随机分为两组，试验组予MTX（3.5g/m2，d1）+Ara-C（2g/m2，q12h，d2～3），对照组予MTX（3.5g/m2，d1），结果试验组的CR率46%，3年OS率46%；对照组的CR率18%，3年OS率32%，MTX联合Ara-C化疗优于MTX单独化疗。

替莫唑胺（temozolomide）是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，可通过血脑屏障［21］。Salamoon等［22］予40例初治PCNSL患者MTX（3 g/m2，d1）+Ara-C（3 g/m2，q12h，d1）+替莫唑胺（150 mg/m2，d2～6），化疗6个周期，结果CR率85%，部分缓解（partial response，PR）率15%，5年OS率77%。Rubenstein等［23］予44例初治PCNSL患者MT-R（MTX+替莫唑胺+利妥昔单抗）化疗，达到CR者行序贯EA（依托泊苷+阿糖胞苷）巩固化疗，2年PFS率57%，4年OS 率65%，不良反应可耐受。由于替莫唑胺毒性较小，安全性较高，可作为老年PCNSL患者的一种选择。

6.3.2鞘内化疗血脑屏障的存在限制了大多数化疗药物的应用，因此脑脊液成为肿瘤细胞的避难所，预防性鞘内化疗对PCNSL作用尚有争议［8，16］。鞘内化疗的常用药物有MTX、Ara-C、地塞米松。有研究表明，以HDMTX为基础的静脉化疗联合MTX鞘内注射或者单独MTX鞘内注射可治疗脑膜受累的PCNSL，但需要进一步临床随机对照研究验证［8］。

6.4免疫靶向治疗

利妥昔单抗（rituximab）是作用于B细胞表面CD20抗原的一种鼠/人嵌合型的单克隆抗体，其可特异性地与CD20结合，诱导B细胞凋亡。利妥昔单抗是一种大分子蛋白质，不宜通过血脑屏障，到达中枢神经系统的浓度未达全身浓度的1%。因此，在输注利妥昔单抗前应用甘露醇，可提高脑脊液中血药浓度，达到更好的治疗效果［18，24］。Birnbaum等［25］将36例初治PCNSL患者随机分为两组，对照组予MTX+异环磷酰胺（IFO），试验组予MTX+IFO+利妥昔单抗，结果试验组CR率100%，6个月PFS率94.1%；对照组CR率68.4%，6个月PFS率63.2%，利妥昔单抗的应用显著提高了临床疗效。2015年国际淋巴瘤会议上，Ferreri等［26］首次报道IELSG32临床试验，将227例患者随机分为3组，A组（MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2× 2次/d d2～3），B组（利妥昔单抗375 mg/m2d-5，0+ MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2×2次/d d2～3），C组（利妥昔单抗375 mg/m2d-5，0+MTX 3.5 g/m2d1+AraC 2 g/m2×2次/d d2～3+塞替派30 mg/m2d4），结果A组的CR率23%，OR率53%；B组的CR率30%，OR率74%；C组的CR率49%，OR率87%。该研究表明MTX、Ara-C加入塞替派、利妥昔单抗可显著改善患者的CR和OR率。

来那度胺为一种免疫调节剂，可通过改变肿瘤微环境，激活细胞毒T细胞等机制达到抗肿瘤作用，用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗。最新研究表明，复发/难治的DLBCL，应用来那度胺可达到28%～35%的缓解率，来那度胺能否应用于PCNSL目前正在进行Ⅰ期临床试验［27］。

6.5联合化、放疗

以HD-MTX为基础的化疗联合放疗是PCNSL的传统治疗策略。然而放、化疗的先后顺序对PCNSL患者生存期的影响仍存在争议，大多主张化疗先于放疗。DeAngelis等［28］纳入98例初治PCNSL患者，予MTX（2.5 g/m2）+长春新碱+甲基苄肼+MTX（12 mg）鞘内注射，序贯WBRT（45 Gy），而后予HD-Ara-C，中位PFS、OS分别为24、36.9个月，此方案延长了患者的生存期，但其神经毒性反应增加，尤其是老年患者。Omuro等［29］开展了一项Ⅱ期临床研究，予17例初治PCNSL患者MTX（12 mg）鞘内注射+MTX（1 g/m2）+塞替派（30 mg/m2）+甲基苄肼（75 mg/m2）化疗2个周期，序贯WBRT，结果CR率76%，PR率12%，中位PFS、OS分别为18、32个月。因此，对于无法耐受HDMTX化疗的患者，可选择此方案治疗。

欧洲PCNSL研究组（G-PCNSL-SG-1）［30］开展的一项Ⅲ期临床试验，予551例初治PCNSL患者MTX（4 g/m2，d1）+IFO（1.5 g/m2，d3～5）化疗6个周期，CR者随机分为放疗组和未放疗组。结果显示，放疗组中位OS、PFS分别为32.4、18.3个月；未放疗组中位OS、PFS分别为37.1、11.9个月，两者相比较差异无统计学意义。因此，对于神经毒性严重的患者可以考虑免行放疗，行单纯化疗。6.6高剂量化疗联合自体干细胞移植（high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation，HDC+ASCT）

在造血干细胞支持下通过高剂量化疗可提高药物的生物利用度，达到更好的治疗效果。Omuro等［31］开展的一项Ⅱ期临床研究，予初治PCNSL患者R-MVP（利妥昔单抗+MTX 3.5 g/m2+甲基苄肼+长春新碱）化疗5～7个周期后，CR和PR者继续予塞替派+环磷酰胺+白消安高剂量巩固化疗，序贯ASCT，提示2年PFS率和OS率均为81%。Schorb等［32］纳入105例初治PCNSL患者，予HDMTX+Ara-C+烷化剂，序贯ASCT，结果显示其中位PFS、OS分别为85、121个月。

PCNSL一线治疗效果欠佳，HDC+ASCT可用于复发/难治性PCNSL的治疗。Langner-lemercier等［33］回顾性分析来自法国LOC网络的256例复发/难治性PCNSL的数据，其难治性PCNSL的发生率为29%，PCNSL的复发率为16.5%，难治和早期复发（PFS<1年）提示预后不良。Soussain等［34］开展了一项多中心回顾性研究，接受HD-MTX治疗失败的79例患者，予塞替派250 mg/（m2·d）+白消安8 mg/kg+环磷酰胺60 mg/（m2·d）联合化疗，序贯ASCT，提示5年OS率、PFS率分别为51%、37.8%。Alimohamed等［35］纳入21例复发的PCNSL患者，予“塞替派250mg/（m2·d）+白消安10 mg/kg+环磷酰胺60 mg/（m2·d），序贯ASCT，提示其2年OS率、PFS率分别为69%、58%。

因此，HDC-ASCT可作为初发或复发/难治性PCNSL患者的选择，尤其是年轻患者（年龄<65岁）［16］。

7　预后

PCNSL的预后较差，国际结外淋巴瘤研究组（intenational extranodal lymphoma study group，IELSG）［9］认为有5个危险因素影响PCNSL患者的预后，包括LDH升高、年龄≥60岁、ECOG评分>1分或KPS评分<70分、脑脊液蛋白浓度升高和肿瘤定位于大脑深部［侧脑室旁、基底节、脑干和（或）小脑］。有1、2～3、4～5个不良预后因素患者的2年总生存期分别为80%、48%、15%［9］。据纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究认为，年龄和KPS评分是影响PCNSL患者预后的主要危险因素，预测年龄<50岁，年龄≥50岁且KPS评分≥70分，年龄≥50岁且KPS评分<70分的中位生存期分别为8.5、3.2、1.1年［36］。

综上所述，PCNSL预后差，生存期短。立体定向活检为PCNSL确诊的主要方法。PCNSL的治疗首选化疗，ASCT可作为复发难治时的选择。老年患者可选择替莫唑胺和利妥昔单抗以减少不良反应，慎重选择放疗。未来需进一步的研究相关分子标记，探索新靶点，开发新药物，提高患者的生存质量。

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（2015-11-10收稿）（2016-01-05修回）

（编辑：郑莉）