维持治疗在晚期结直肠癌化疗后达稳定患者中的价值及预后分析*

2016-03-31陈幸运周礼鲲王霞白明刘锐李鸿立巴一黄鼎智

中国肿瘤临床 2016年2期

陈幸运　周礼鲲　王霞　白明　刘锐　李鸿立　巴一　黄鼎智

陈幸运周礼鲲王霞白明刘锐李鸿立巴一黄鼎智

摘要目的：探讨晚期结直肠癌姑息化疗后获得疾病稳定患者的预后异质性及个体化治疗策略的应用。方法：研究收集2008年4月至2014年10月204例在天津医科大学肿瘤医院接受标准一线和（或）二线化疗后获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者，分析该人群临床病理特征，筛选预后异质性分层因子，并评估姑息化疗后治疗手段（即单纯观察或维持治疗）对于特殊人群的影响。结果：单因素生存分析表明化疗线数、基线CA724、CEA、CA19-9水平、血小板淋巴细胞比率（PLR）、姑息化疗后治疗手段为预后影响因素。多因素Cox比例风险回归模型分析显示，一线化疗、基线CA19-9低水平、PLR低水平、姑息化疗后维持治疗患者预后较好。亚组分析显示PLR高水平患者中，维持治疗组与观察组无进展生存期分别为13.43个月和10.63个月（P=0.003）。结论：基线CA19-9、PLR水平及姑息化疗后治疗手段为获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者的独立预后因子。疾病稳定人群尤其是PLR高水平者宜接受维持治疗。

关键词晚期结直肠癌疾病稳定生存预后

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81572321）和天津市科委应用基础面上项目（编号：15JCYBJC28200）资助

Analysis of the maintenance treatment and prognostic factors of metastatic colorectal cancer patients with stable disease symptoms after induction chemotherapy

Xingyun CHEN, Likun ZHOU, Xia WANG, Ming BAI, Rui LIU, Hongli LI, Yi BA, Dingzhi HUANG
Correspondence to: Dingzhi HUANG; E-mail: dingzhih72@163.com
Department of Gastrointestinal Medical Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81572321）and the Applied Basic Research Program of Science and Technology Commission Foundation of Tianjin（No.15JCYBJC28200）

Abstract Objective: To investigate the survival and individualized therapy of metastatic colorectal cancer（mCRC）patients who achieved a stable disease state after induction chemotherapy.Methods: Data were reviewed from 204 metastatic colorectal cancer patients, who presented a stable disease state after first-line and second-line chemotherapy at Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.The clinical and pathological characteristics were analyzed.Moreover, we analyzed the significance of maintenance treatment in patients with certain mCRC characteristics.Results: Univariate analysis indicated that the line of chemotherapy, levels of CA724, CEA, and CA19-9, and platelet-to-lymphocyte ratio（PLR）were considered prognostic factors of treatment after induction chemotherapy.According to the multivariate analysis, first-line chemotherapy, as well as low levels of CA19-9 and PLR, with maintenance treatment after the induction chemotherapy was significantly associated with better survival.Among the patients with high levels of PLR, those who underwent maintenance treatment achieved a progression-free survival of 13.43 months（versus 10.63 months in patients from the observation group, P=0.003）.Conclusion: The levels of CA19-9 and PLR, and treatment after chemotherapy were significant prognostic factors for mCRC patients who achieved a stable disease state after induction chemotherapy.These patients, especially those with high PLR, could benefit from the maintenance treatment.

Keywords:metastatic colorectal cancer, stable disease, survival, prognosis

随着治疗手段的进步，晚期结直肠癌的疾病控制率已得到显著提高，而姑息化疗获得疾病稳定的人群比例高达50%左右［1-2］。众多研究结果提示获得部分缓解和完全缓解的患者预后较好，但是对于具有不同生物学特征的治疗后稳定的人群研究并不充分。根据RECIST1.1标准，靶病灶最大径之和缩小未达部分缓解，或增大未达疾病进展定义为疾病稳定。然而，同样获得疾病稳定的患者其预后存在差异［3-4］。在影像学方面，此类人群可分为缩小组（缩减10%～30%）及无明显变化组（缩减<10%或增长< 20%）。结果表明，缩小组与部分缓解/完全缓解人群预后相似，明显优于无明显变化组［3］。既往研究表明组织学缓解与肿瘤大小变化并不一致［5］。疾病稳定人群亦可根据疼痛、体重、肿瘤热、体能评分指标划分为临床获益者与非获益者。临床获益者生存优于无获益人群［4］。可见疾病稳定的患者预后判定指标及特征具有明显差异，需进一步探索。

维持治疗在晚期结直肠癌中的价值已得到广泛认可，但CAIRO3研究表明晚期肠癌患者自维持治疗中所获得的生存获益存在差异性。鉴于疾病稳定人群预后异质性的存在，本研究探讨了维持治疗在此人群中的意义。

炎症微环境是肿瘤特点之一［6］。近年来，诸多研究表明，血小板淋巴细胞比率（PLR）、中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR），作为炎症反应相关指标，与多种实体瘤预后密切相关，其中包括结直肠癌［6-8］。然而这些研究未对患者进行细化分层。本研究探讨了化疗前指标对于疾病稳定患者的预后指导意义，这些基线变量来自化疗前血液学常规检测，较影像学检查更为简便、快捷，较临床获益指标更精准。本研究旨在更早、更精确地确定预后欠佳人群，从而给予积极个体化治疗及监测方案。

1　材料与方法

1.1临床资料

筛选2008年4月至2014年10月在天津医科大学肿瘤医院接受联合化疗的晚期结直肠癌患者，共204例入组。入选标准：1）经内镜咬检和（或）手术病理证实为结直肠腺癌；2）经影像学证实为远处转移且不可手术根治性切除的晚期肿瘤；3）接受标准一线和（或）二线联合化疗，即以奥沙利铂或伊立替康为基础，联合氟尿嘧啶类和（或）亚叶酸钙；4）化疗完成后获得疾病稳定。排除标准：1）化疗周期数少于3个；2）化疗期间切除转移灶或原发肿瘤；3）完成化疗后疗效评价为完全缓解、部分缓解、疾病进展；4）化疗前明确感染。客观疗效评价按照RECIST1.1标准进行。同时，收集患者化疗前1周内血液学检测数据。

1.2研究方法

对204例经姑息化疗后获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者的临床病理资料进行回顾性分析，查阅病例及电话随访患者的生存时间，随访终点为无进展生存期（progression free survival，PFS）。PFS定义为患者化疗开始时间至疾病进展、死亡或疾病尚未进展的末次随访日期。随访截至2015年3月。通过分析疾病稳定人群的临床病理特征，筛选预后异质性分层因子，并评估姑息化疗后治疗手段（即单纯观察或维持治疗）对于特殊人群的影响。

1.3统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定无标准界值变量的最佳界值点。余变量界值参考正常标准上限，低于或等于界值定义为低水平，反之则为高水平。计数资料的比较采用χ2检验。单因素Kaplan-Meier生存分析及多因素Cox比例风险回归模型分析接受姑息化疗后获得疾病稳定的晚期结直肠癌患者预后相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1病例资料结果

本研究共纳入204例患者，其中165例接受一线化疗，39例接受二线化疗；基线CA19-9高水平组94例，低水平组69例，数据缺失41例；PLR高水平136例，低水平59例，数据缺失9例（表1）。通过ROC曲线确定的PLR界值为109.7（灵敏度35.9%，特异度90.5%，曲线下面积0.659），NLR界值为1.32（灵敏度17.6%，特异度95.2%，曲线下面积为0.543）。CA724、CA242、CEA和CA19-9界值分别为6、12、5和39。

2.2预后影响因素

单因素生存分析表明化疗线数、基线CA724、CEA、CA19-9、PLR水平、姑息化疗后治疗手段为预后影响因素（表1）。多因素Cox比例风险回归分析显示一线化疗、基线CA19-9低水平、PLR低水平、姑息化疗后维持治疗的患者预后较好（表2）。

表1　204例晚期结直肠癌患者单因素生存分析结果Table 1 Univariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

表1　204例晚期结直肠癌患者单因素生存分析结果（续表1）Table 1 Univariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

2.3基线PLR高水平亚组生存分析

单因素生存分析显示化疗线数、基线CA724、CEA水平、姑息化疗后治疗手段为预后影响因子。多因素Cox比例风险回归生存分析显示一线化疗、维持治疗提示良好预后。一线与二线化疗人群PFS分别为12.30个月和8.30个月（P=0.048）。姑息化疗后维持治疗组与观察组PFS分别为13.43个月和10.63个月（P=0.003，图1）。

表2　多因素生存分析结果Table 2 Multivariate analyses of the prognostic factors for progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer

图1　姑息化疗后治疗手段对PLR高水平亚组人群预后的影响Figure 1 Progression-free survival of patients in the maintenance and observation groups after palliative chemotherapy

2.4PLR与其他临床病理因素相关性分析

PLR与其他临床病理特征（年龄、性别、肿瘤原发部位、病理类型、转移器官数目、化疗线数、姑息化疗后治疗手段、肿瘤标志物水平等）无相关性（P>0.05）。

3　讨论

晚期结直肠癌患者在经过有效化疗后获得疾病稳定疗效的人数比例较高［1-2］，且生物学行为及预后存在差异性［3-4，9］，其治疗策略不应均一化，但目前相关研究较少，明显制约了针对该类患者个体化治疗的实现。本研究分析了该人群的临床病理特征，结果显示基线CA19-9、PLR水平及姑息化疗后治疗手段为晚期结直肠癌获得疾病稳定患者的独立预后因子。

CA19-9作为一种于结直肠癌中常用的肿瘤标志物，在预测治疗效果及预后、监测复发等方面显示出重要的作用［10-12］。本研究表明基线CA19-9水平为独立预后因素，CA19-9高水平患者中位无进展生存期劣于低水平人群，该结果与既往研究一致［11］，验证了CA19-9水平在晚期结直肠癌中的预后指导方面的重要作用。

PLR在多种肿瘤中的预后价值已得到证实［6-8］。本研究表明PLR为独立预后因子，PLR高水平者PFS 为10.37个月，而PLR低水平患者PFS可达11.40个月（P=0.006），与其他研究结果一致［7-8］。PLR兼顾了血小板与淋巴细胞两方面因素，高水平反映了血小板的相对增加和（或）淋巴细胞的相对降低。血小板可促进肿瘤浸润、转移［13］，淋巴细胞则为抑制肿瘤进展因素［14］。Yodying等［15］研究表明PLR与肿瘤浸润深度、淋巴结转移等不良预后因素有一定相关性。本研究中PLR与其他临床病理因素无相关性，可能与样本量小有关。与既往研究不同，本研究更进一步细化了PLR水平在疾病稳定这一异质性人群中的预后指导意义。

维持治疗策略在晚期肠癌中的地位已得到认可［16-17］。本研究结果显示维持治疗可延长疾病稳定人群的生存期，姑息化疗后维持治疗组及观察组PFS分别为11.07个月和10.03个月，该结果与前述研究结果一致。但CAIRO3研究表明晚期肠癌患者于维持治疗中获得的生存获益存在差异［16］。本研究进一步分析了维持治疗对于PLR高水平这一高危人群的治疗意义。结果显示接受维持治疗的人群生存优于单纯观察组13.43个月vs.10.63个月），提示PLR高水平人群宜接受更为积极的治疗手段。本研究不仅证实了维持治疗在疾病稳定人群中的疗效，进一步探索得出此治疗手段在改善不良预后人群生存方面仍可显示重要作用。综上，维持治疗可改善疾病稳定者预后，尤其是对于PLR高水平这一高危亚群。

本研究分析了晚期结直肠癌姑息化疗后疾病稳定人群的预后异质性，并探讨了维持治疗对于具体人群的意义，需大型前瞻性研究扩大样本以验证。

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（2015-10-22收稿）

（2015-12-23修回）

（编辑：郑莉）