1 190例乳腺癌患者乳头浸润相关因素分析

2016-03-31杨后圃王伟琦王殊谢菲郭嘉嘉曹迎明佟富中刘鹏刘媛媛

中国肿瘤临床 2016年2期

杨后圃王伟琦王殊谢菲郭嘉嘉曹迎明佟富中刘鹏刘媛媛

杨后圃①王伟琦②王殊①谢菲①郭嘉嘉①曹迎明①佟富中①刘鹏①刘媛媛②

摘要目的：探讨早期乳腺癌侵犯乳头的概率和相关危险因素。方法：收集北京大学人民医院2008年10月至2014年3月行乳腺癌标准乳房切除术病例1 190例，比较临床乳头异常组（54例）与无明显异常组（1 136例）乳头浸润率差异，分析相关临床病理因素与隐匿性乳头浸润的相关性。将单因素分析具有统计学意义的指标纳入二元Logistic回归模型行多因素分析，筛选独立预测因子。结果：所有标本乳头浸润率为6.0%（71/1 190），其中临床乳头异常组为40.7%（22/54）显著高于无明显异常组的4.3%（49/1 136）（χ2=121.9，P<0.001）。单因素分析显示病变位置（中央象限、外周象限）、肿瘤至乳头距离（≤2 cm、>2 cm）、脉管癌栓、肿瘤（包括原位癌）长径（≤3.5 cm、>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期与隐匿性乳头浸润有关。多因素分析显示病变位置、肿瘤至乳头距离、T分期和N分期是乳头浸润的独立预测因子。结论：临床乳头无明显异常者乳头浸润概率较低。肿瘤位于外周、至乳头距离>2 cm、T1～T2、N0～N1的病例保留乳头风险更低。

关键词乳腺肿瘤乳房切除术乳头浸润预测因子

Nipple involvement in early breast cancer: retrospective analysis of 1,190 consecutive mastectomy specimens

Houpu YANG1, Weiqi WANG2, Shu WANG1, Fei XIE1, Jiajia GUO1, Yingming CAO1, Fuzhong TONG1, Peng LIU1, Yuanyuan LIU3
Correspondence to: Shu WANG; E-mail: shuwang@pkuph.edu.cn
1Breast Center, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China;2Department of General Surgery, Aerospace Center Hospital, Beijing 100039, China;3Department of Breast Surgery, Maternal and Child Health Institute of Changping District, Beijing 102200, China

Abstract Objective: To evaluate the frequency and predictive factors of nipple involvement in a large contemporary cohort of patients and to improve patient selection for the preservation of the nipple-areolar complex.Methods: This retrospective study reviewed the medical charts of 1,190 patients who underwent traditional mastectomy in Peking University People's Hospital between October 2008 and March 2014.Nipple involvement incidence was compared between the cases of clinically abnormal and clinically normal breasts.Other clinicopathological features and nipple status were analyzed to evaluate the association between these factors and occult nipple involvement.Univariate and multivariate analyses were conducted to identify predictive factors.Results: Nipple involvement was detected in 6.0% of the mastectomy specimens.Meanwhile, incidence was 40.7%（22 out of 54）in clinically abnormal nipple cases and 4.3%（49 out of 1,136）in clinically normal nipple cases（χ2=121.9, P<0.001）.Univariate analysis revealed that tumor location, tumor to nipple distance（≤2 and >2 cm）, lymphovascular invasion, diameter（including carcinoma in situ;≤3.5 and >3.5 cm）, T stage, N stage, and TNM stage were associated with occult nipple involvement.By logistic regression analysis, tumor location, tumor to nipple distance, T stage, and N stage were determined to be the independent predictors of nipple involvement.Conclusion: Clinical abnormalities of the nipples are reliable and potent predictors of nipple pathology.The cases with peripheral tumor, T1-T2stage, and N0-N1stage have lower probability of occult nipple involvement.

Key words:breast neoplasm, mastectomy, nipple involvement, predictive factor

在确保肿瘤获得良好控制的基础上提高手术的美容效果是现代乳腺外科的目标。尽管保乳手术在一部分患者中实现了这个目标，但仍有一定比例（20%～70%）的患者不适合保乳而不得不接受乳房切除手术［1］。保留乳头乳晕的乳房切除术联合乳房重建可以极大改善重建乳房的美观性，近年来成为乳腺外科的研究热点［2］。乳头乳晕区的癌残留和复发是该术式应用的最大顾虑，其肿瘤学安全性及适应证目前尚存在争议。本研究拟通过对本中心接受标准乳房切除术患者的标本进行分析，明确早期乳腺癌侵犯乳头的概率和相关危险因素，为保留乳头乳晕乳房切除术的安全性和适应证提供一定证据。

1　材料与方法

1.1病例资料

收集北京大学人民医院乳腺中心2008年10月至2014年3月行乳腺癌标准乳房切除术病例1 190例，建立数据库。纳入标准：经穿刺或术中冰冻病理证实为乳腺癌，包括浸润性癌和原位癌；术式为乳房切除术。排除标准：术前行新辅助化疗；未按标准行乳头病理检测；初治有远处转移者；关键临床病理信息缺失。

数据库字段包括性别、年龄、侧别、病变位置（中央象限、周围象限）、肿瘤至乳头距离、是否多发、是否有乳头内陷、湿疹样表现、乳头溢液、触诊肿瘤大小、是否伴有可疑钙化等临床指标，及肿瘤大小、浸润癌长径、是否伴有导管原位癌、组织学类型、组织学分级、是否有脉管癌栓、T分期、N分期、TNM分期、淋巴结转移枚数、雌孕激素受体、分子亚型及乳头是否癌侵犯等病理学指标。根据是否存在乳头内陷和湿疹样表现将病例分为临床乳头异常组（54例）与无明显异常组（1 136例），比较临床乳头异常组的乳头浸润率与无明显异常组的隐匿性乳头浸润率差异，分析相关临床病理因素与隐匿性乳头浸润的相关性。

1.2方法

1.2.1病理检测纳入的病例标本均按照病理流程处理。所有原发病灶均行雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）和Ki-67免疫组织化学染色，其中HER-2免疫组织化学染色（++）者行荧光原位杂交检测确诊。分子分型按照圣加伦早期乳腺癌共识（2015年）划分。

1.2.2乳头取材所有乳头矢状正中剖开，大体观察乳头有无异常，一般选择肉眼最可疑处行石蜡包埋，包埋时包括乳头根部深方约5 mm组织，乳晕有异常者局部取材。乳头皮肤、乳头内导管、乳头深方少许腺体组织内可见原位癌、浸润性癌、脉管癌栓及Paget＇s病均判定为乳头浸润，导管内乳头状瘤、非典型增生、小叶原位癌均不计为乳头浸润。

1.3统计学分析

采用SPSS 18.0软件行统计学分析。连续变量采用两独立样本t检验比较，等级变量采用Pearson χ2检验或Fisher精确概率检验比较。单因素分析具有统计学意义者纳入二元Logistic回归模型行多因素分析，采用条件概率逐步后退法建立模型，以消除交互影响，确定乳头浸润相关的独立危险因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1乳头浸润特点

1 190例病例均为女性患者，71例（6.0%）存在乳头浸润。临床乳头有异常（包括乳头内陷和乳头湿疹样表现）组为54例，22例（40.7%）存在乳头浸润；临床乳头无明显异常组为1 136例，49例（4.3%）存在隐匿性乳头浸润，两组比较具有显著性差异（χ2=121.9，P<0.001）。浸润乳头的病变类型包括：浸润性癌69.0%（49/71），导管原位癌19.7%（14/71），Paget＇s病5.6%（4/71），脉管内癌栓5.6%（4/71）。

2.2单因素分析

对乳头无明显异常组1 136例进行单因素分析，探讨隐匿性乳头浸润相关因素，筛选出具有统计学意义的指标，包括病变位置（中央象限、外周象限）、肿瘤至乳头距离（≤2 cm、>2 cm）、脉管癌栓、肿瘤（包括原位癌）长径（≤3.5 cm，>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期（表1）。

2.3多因素分析

将单因素分析中具有意义的因素纳入Logistic回归模型行多因素分析。排除交互影响后，结果显示病变位置、肿瘤至乳头距离、T分期、N分期是独立预测因子，中央象限肿瘤、肿瘤至乳头距离≤2 cm、T3～T4、N2～N3与隐匿性乳头浸润相关（表2）。

表1　1 136例乳腺癌隐匿性乳头浸润相关临床病理特征单因素分析Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters（univariate analysis）

表1　1 136例乳腺癌隐匿性乳头浸润相关临床病理特征单因素分析（续表1）Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters（univariate analysis）

表2　Logistic回归多因素分析乳头浸润影响因素Table 2　Logistic multivariate regression analysis of the predictive factors for occult nipple involvement

3　讨论

改良根治术、保乳术和前哨淋巴结活检术等相对“保守”的术式并未降低乳腺癌治疗效果，却又得以保存乳腺功能和美观性，符合“最小有效治疗”的现代乳腺外科治疗理念。这些术式的共同特点是保留了未被恶性肿瘤侵犯的胸肌、乳腺或淋巴结，可能是“保守”未降低治疗效果的重要原因之一，因而保留的组织无恶性肿瘤残留也成为“保守”性手术必须遵循的原则。目前临床上确定乳头是否残留癌组织的方法是术中检测乳头后方切缘组织，但这种抽样式检测是否能准确预测整个乳头乳晕的情况尚存在争议，研究显示无论是冰冻还是石蜡病理其准确率均为85%左右［3］，因而尚不能完全依赖乳头后方切缘来保障手术安全性。在缺乏随机对照研究结果支持下，确定乳头浸润的高危因素，规范保留乳头乳晕手术适应证，是降低肿瘤残留风险的有效途径［4-5］。

文献报道乳腺癌术后标本中乳头浸润率为0～58%，不同研究结果差异较大［6］。分析其原因可能是样本量差别较大、乳头取材方法不一致、入组人群特点存在差异。乳头浸润率超过30%的报道中多数病例少于150例，其中Menon等［7］报道的乳头浸润率高达58%，其病例仅为33例。绝大多数病例数超过200例的研究所报道的乳头浸润率为12%以下［6］。由于病例数多少是造成乳头浸润率差异的重要因素，因此探讨乳头浸润率应采用较多例数。本研究1 190例乳腺癌标准乳房切除术标本的乳头浸润率为6.0%（71/1 190），排除临床乳头异常者，隐匿性乳头浸润率为4.3%（49/1 136），与既往研究报道保留乳头术后2%～4%的乳头复发率相符［4-5］。乳头取材的深度、方向以及切片数目是影响乳头浸润率高低检出的另一因素。本研究采用国内通用的正中矢状剖开方法取材［8］，相对于更细致的取材和切片方法可能存在一定的漏检。另外，本中心早期乳腺癌保乳率为40%～50%，尽管在国内属于较高水平，但仍明显低于西方国家（50%～70%）［1］，本研究TNM分期中0+Ⅰ期乳腺癌患者行乳房切除术为40%（411/1 040），高于国外的报道（35%）［9］，这可能是本研究中隐匿性乳头浸润率低于部分国外报道的原因之一。

乳头内陷一般被认为是肿瘤侵犯乳头后方导管的结果，而湿疹样表现多与乳头湿疹样癌相关，上述临床表现的乳头存在肿瘤的可能性明显高于无异常者。本研究结果显示乳头内陷和湿疹样表现病例的乳头浸润率高达40.7%，与既往研究类似（44.7%）［10］，提示这类病例不适合行保留乳头乳晕手术。乳头溢液也被认为是直接侵犯乳头的表现，血性溢液大多数为保留乳头的禁忌，但并无有针对性的大样本研究。本研究显示乳头溢液与乳头浸润无相关性，其原因考虑可能与乳头溢液患者比例较低、回顾性资料难以区分是否为病理性溢液有关。

无乳头异常病例中隐匿性乳头浸润风险是研究的重点，大多数研究显示肿瘤大小、病变位置、肿瘤至乳头距离、淋巴结转移是乳头浸润的预测因子［11-15］。本研究通过单因素分析筛选出病变位置（中央象限、外周象限）、肿瘤至乳头距离（≤2 cm、>2 cm）、脉管癌栓、肿瘤（包括原位癌）长径（≤3.5 cm，>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期7个相关因素，行Logistic回归模型多因素分析证实病变位置、肿瘤至乳头距离、T分期、N分期4个因素是乳头浸润的独立预测因子。其中病变位置和肿瘤至乳头距离均是衡量肿瘤和乳头相对位置的指标，乳腺癌浸润乳头的概率与其距离呈负相关，这与大部分乳腺癌通过直接蔓延的方式侵及乳头的理论相一致。肿瘤T、N分期较晚的患者更易出现直接的导管、间质浸润，同时更易通过乳头乳晕区的淋巴管网浸润［9］。既往的报道中，对于肿瘤至乳头距离和肿瘤大小两个可量化指标的界值选择存在较大的差异［11］，本研究通过比较不同界值的相应比值比，选择最具临床意义的界值，得出肿瘤至乳头距离界值为2 cm，肿瘤（包括原位癌）长径的界值为3.5 cm，与Li等［8］针对中国人群的研究结果接近。临床上，肿瘤距离乳头较远、肿瘤较小的病例多数适合保乳手术，病灶范围较大、肿瘤距离乳头相对较近的患者可能更不适宜保乳而需行保留乳头的乳房切除术，本研究结果显示肿瘤距离乳头2 cm以内、肿瘤长径<3.5 cm患者的乳头浸润风险并不大，与既往研究结果基本一致［4-5］。本研究中肿瘤至乳头距离主要通过查体测量获得，其优点在于简单易行，但误差相对较大。Loewen等［15］采用钼靶测量该距离，并建立了乳头浸润的预测模型，有较好的预测价值，但该模型将肿瘤大小的界值定为1 cm，使其临床实用价值受到限制。本研究中钼靶数据缺失比例较大，故未纳入影像学测量的肿瘤至乳头距离，是本研究的不足之处。

有研究显示，低分化、不良分子亚型（如三阴性和HER-2阳性）等指标可能与乳头浸润有关［11］。本研究结果显示肿瘤组织学类型、组织学分级、分子亚型等指标均与乳头浸润无关。乳头浸润主要原因是乳腺癌的直接蔓延，因而低分化及不良亚型的恶性肿瘤可能更易出现局部侵犯，但这种影响会被肿瘤大小、淋巴结转移、脉管癌栓等相关指标所覆盖，这可能是本研究并未发现上述指标与乳头浸润相关的原因。另外，本研究中单因素分析显示导管原位癌、可疑钙化、多中心性病变均与乳头浸润无明显相关性，提示这些因素可能并非乳头浸润的高危因素，不应视为保留乳头的禁忌证。需要指出的是，作为回顾性研究不可避免存在选择偏倚、信息偏倚和混杂，因此对其结论需要再设计良好的前瞻性研究验证。

总之，本研究显示临床上乳头无明显异常者乳头浸润率非常低，如再将适应证限定为肿瘤位于外周象限、至乳头距离>2 cm、T1～T2、N0～N1则进一步降低恶性肿瘤的残留风险。在恶性肿瘤的残留风险较低的前提下，需要权衡肿瘤复发风险和患者意愿，合理选择术式。

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（2015-11-12收稿）

（2016-01-07修回）