抗幽门螺杆菌节拍治疗在防治胃癌化疗致吐中的意义*

2016-03-31满莉孙长青董禹洋马文波刘建徐宁付红伟朴瑛

中国肿瘤临床 2016年2期

满莉孙长青董禹洋马文波刘建徐宁付红伟朴瑛

满莉①孙长青②董禹洋②马文波②刘建②徐宁②付红伟②朴瑛④

摘要目的：探讨抗幽门螺杆菌节拍治疗相对于常规三联抗幽门螺杆菌（HP）治疗在预防胃癌化疗引起迟发性呕吐中的意义。方法：经14C-尿素呼气试验证实HP感染，经免疫组织化学方法确定为中、重度感染的需首次进行双药联合方案化疗的胃癌患者共69例，分为A、B两组。A组（n=33）采用抗HP节拍治疗，即于化疗第1d开始口服奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，口服共14d；B组（n=36）于化疗第1d开始口服奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg 2次/d，口服共7d。两组均同时联合第一代5-HT3拮抗剂格拉司琼3 mg 1次/d，且应用时间均相同。治疗前后分别用免疫组织化学方法评价HP感染情况。结果：A组呕吐患者治疗的总有效率为84.85%，明显高于B组55.56%。A组发生延迟性呕吐需解救治疗的占15.15%，B组占44.44%，A组需解救治疗的比例明显低于B组。A组平均完成化疗周期数明显高于B组（4.5个周期vs.3.1个周期），差异均有统计学意义（P<0.05）。与B组相比较，A组患者HP感染程度明显降低（P<0.05）。结论：在化疗同时采用低剂量、2周抗HP节拍治疗与常规剂量1周方案相比较，可明显减轻胃癌合并HP感染患者化疗相关的迟发性呕吐反应，并可显著降低HP感染程度。

关键词幽门螺杆菌节拍治疗胃癌化疗致吐

*本文课题受辽宁省自然科学基金（编号：201202239）资助

Significance of metronomic therapy against Helicobacter pylori for the prevention and treatment of emetogenic chemotherapy of gastric cancer

Li MAN1, Changqing SUN2, Yuyang DONG3, Wenbo MA3, Jian LIU3, Ning XU3, Hongwei FU3, Ying PIAO4
Correspondence to: Ying PIAO; E-mail: 15309880806@163.com
1Traditional Chinese Medicine Integrated with Western Medicine Specialty, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Anshan 114033, China;2Clinical Laboratory Center, Anshan Tumor Hospital, Anshan 114034, China;3Department of Oncology, Anshan Tumor Hospital, Anshan 114034, China;4Department of Oncology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China
This work was supported by the Natural Science Foundation of Liaoning Province（No.201202239）

Abstract Objective: To investigate the significance of metronomic therapy against Helicobacter pylori（HP）in the prevention of delayed emesis caused by chemotherapy of gastric cancer compared with the routine therapy.Methods: HP infection was confirmed by carbon 14 breath test in 69 patients.Combined chemotherapy was employed for the first time in the patients, who were divided into groups A and B.Metronomic therapy was administered to group A（n=33）.Briefly, triplex medication against Helicobacter bacilli triplex was orally administered: 20 mg of omeprazole and 0.5 g of amoxicillin twice daily, with 200 mg of tinidazole once daily.Oral administration in group A was performed for 14 days from the start of chemotherapy.Simultaneously, 5-HT3antagonists were applied.By contrast, group B（n=36）was treated with the oral triplex medication against Helicobacter bacilli: 20 mg of omeprazole and 1 g of amoxicillin twice daily, with 400 mg of tinidazole once daily.Oral administration in group B was performed for 7 days from the beginning of chemotherapy with simultaneous application of 5-HT3antagonists.Both groups were simultaneously treated with the 5-HT3antagonist granisetron at 3 mg once daily during the administration of anti-HP therapy.HP infection was evaluated by immunohistochemistry before and after treatment.Results: The total effective rate for emesis in group A was 84.85%, which was significantly higher than that in group B（55.56%）.Among the patients in group A, 15.15% demonstrated delayed emesis, compared with 44.44% of the patients in group B; the number of individuals was significantly lower in group A than in group B.The average number of chemotherapy cycles in group A was significantly higher than that in group B at 3.1 cycles; the difference between groups was statistically significant（P<0.05）.In addition, the HP infection in group B was significantly lower than that in group A（P<0.05）.Conclusion: Compared with one week of treatment with the conventional dose, two weeks of low-dose metronomic therapy against HP during chemotherapy can significantly reduce chemotherapy induced delayed emesis and can significantly reduce the degree of HP infection in patients with gastric cancer with HP infection.

Keywords:anti-helicobacter pylori, metronomic therapy, gastric cancer, emetogenic chemotherapy

恶心、呕吐是化疗最常见的不良反应［1］。抗多巴胺药物和抗5-羟色胺类药物可用于抑制化疗引起的恶心、呕吐［2-3］，但其仅对急性呕吐有效［4］，对延迟性呕吐的效果不佳。在世界范围内，胃癌男性发病率占第2位，女性占第4位［5］。且胃癌合并幽门螺杆菌（Hp）感染的比例不断增加，而合并HP感染的胃癌患者在进行化疗时消化道反应明显高于未感染人群。有研究报道伴有HP感染者在5-HT3受体拮抗剂联合常规三联疗法根除HP治疗后，可有效控制化疗所致恶心呕吐反应［6］，在该研究中采用常规剂量1周抗HP三联疗法连续7天的治疗方法。国外报道幽门螺杆菌感染与宿主的免疫功能存在明确的相关性［7］，而HP感染在胃癌中持续时间较长，如对胃癌化疗患者尝试抗HP感染节拍治疗，即低剂量、2周给药方式是否可以减轻化疗所致恶心、呕吐反应，值得进一步研究。本研究收集鞍山市肿瘤医院2014年5月至2015 年5月经14C-尿素呼气试验证实为HP感染阳性且需要进行双药联合化疗的胃癌患者，观察抗幽门螺杆菌不同给药方式对胃癌双药联合化疗所致迟发性呕吐的作用。

1　材料与方法

1.1一般资料

收集2014年5月至2015年5月在本院治疗的需首次进行双药联合化疗的胃癌患者69例，中位年龄58岁。入选标准：组织学确诊胃癌的首次化疗（包括术后辅助化疗或一线化疗）的患者，年龄18～65岁，ECOG评分0～1分，预计生存期6个月以上，心、肝、肾及骨髓功能良好，符合化疗适应证，无激素应用禁忌证。无基础性胃肠道疾病，所有患者均于手术后辅助治疗及一线治疗开始前经14C-尿素呼气试验检查证实HP感染，并通过免疫组织化学染色检测胃黏膜幽门螺杆菌感染情况，并对其感染情况进行评分：未感染为0分，轻度感染为1分，中度感染为2分，重度感染为3分；化疗开始前7 d内无其他止吐方案、镇静类精神药物或激素治疗（如地西泮、异丙嗪、抗焦虑/抑郁类药及甲氧氯普胺等）并同意接受问卷和量表调查。69例患者随机分为A、B两组：A组33例，其中男性23例，女性10例，中位年龄57.5岁；B 组36例，其中男性26例，女性10例，中位年龄58.5岁。两组患者在性别、年龄、PS评分、化疗药物方案及剂量差异均无统计学意义。所有化疗方案均为两药联合方案，分别为以奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶或替吉奥）或多西他赛联合氟尿嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶或替吉奥）方案。A、B两组临床资料见表1。

1.2治疗方法

本研究经本机构伦理委员会审查批准，并经研究对象本人知情同意并签署知情同意书。入组患者治疗前均经14C-尿素呼气试验检查证实HP感染。A组采用抗HP感染节拍治疗，即从化疗第1天开始口服奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，共14 d；B组从化疗第1天开始口服奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg，2次/d，口服共7 d。化疗开始同时应用5-HT3拮抗剂联合激素治疗，所有组别均于化疗第1d开始使用5-HT3拮抗剂格拉司琼3 mg 1次/d，联合地塞米松10 mg，且两组应用时间相同，多西他赛或奥沙利铂方案联合静脉滴注5-氟尿嘧啶药物或口服替吉奥方案化疗者，化疗剂量均按照NCCN指南标准应用，考虑年龄及体能状态因素，化疗剂量下浮不超过10%，21 d为1个周期，观察2个疗程。解救治疗方案：急性期：患者第1d（24 h内）出现呕吐大于5次，给予地塞米松10 mg静注。延迟期：第2～5天任一天内（24 h）出现呕吐大于5次，给予地塞米松10 mg静注。若解救治疗失败（解救后24 h内呕吐大于5次）可给其他止吐药治疗，如异丙嗪、胃复安、5-HT3拮抗剂等。因严重的恶心呕吐不能进食，或其他不可耐受的不良反应，需积极补液支持、对症治疗。

表1　两组患者临床资料Table 1 Clinical data of two groups

1.3观察指标与疗效判定标准

1.3.1消化道反应分度按WHO规定呕吐分为0～Ⅳ度：0度：无呕吐；Ⅰ度：呕吐1～2次/d，不影响进食及日常生活；Ⅱ度：呕吐3～5次/d；Ⅲ～Ⅳ度：呕吐超过5次/d，或出现水电解质紊乱、脱水。

1.3.2评价标准1）症状缓解评价标准：完全缓解：0度，无恶心呕吐；部分缓解：化疗后仅有Ⅰ度恶心呕吐；或化疗后仅有Ⅱ度恶心呕吐（呕吐3～5次/d）；治疗无效：呕吐>5次/d；总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

2）HP感染程度判断：HP感染程度依据显微镜下每个高度视野所见的细菌数目进行4级评分：0分：0个；1分：1～9个；2分：10～29个；3分：30～99个；4分：≥100个。分别观察黏膜（胃黏膜小凹上皮表面、腺腔内）、黏液（黏膜表面黏液及远处黏液）HP，每个部位观察2个视野，取其两种方法均数作为该部位HP感染的密度值，综合4个部位HP感染的密度值作为该例HP感染的密度值。对积分进行4级综合判定：未感染为0分，轻度感染为1分，中度感染为2分，重度感染为3分。

1.3.3观察指标A、B两组呕吐控制的有效率；行解救治疗的患者比例；平均完成化疗周期数；2个周期化疗后HP评分变化。

1.3.4评估项目患者化疗前及第1个周期化疗后第6天，第2个周期化疗前及第2个周期化疗后第6天分别进行体力状况评估以及生活质量问卷（EORTC V3.0），患者于化疗开始后第1～5天需每日记录化疗后的食欲、恶心、呕吐情况，并记录每天呕吐的次数及时间，医生需记录解救治疗的时间、药物名称及剂量。

1.4统计学分析

采用SPSS 15.0统计软件进行统计分析。计数资料分析采用χ2检验，计量资料分析采用方差分析方法，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1有效率

A组患者呕吐治疗的总有效率为84.85%，明显高于B组的55.56%，A组患者的呕吐反应比B组明显减轻（表2），差异有统计学意义（P<0.05）。

表2　两组患者联合抗HP治疗后呕吐反应比较Table 2 Two groups of patients with emesis after anti-HP therapy

2.2解救比例

A组患者在化疗后第2～5天需解救治疗者共5例（15.15%），B组在化疗后第2～5天需解救治疗者共18例（44.44%），A组需解救治疗的比例明显低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3平均完成化疗周期数

A组平均完成化疗周期数4.5个周期，B组3.1个周期，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4HP感染情况

2个周期化疗后评估HP感染密度值，A组HP感染评分平均下降1.8分，B组HP感染评分平均下降1.1分，差异有统计学意义（P<0.05）。

3　讨论

随着化学治疗在肿瘤综合治疗中日益得到重视，越来越多新型化疗药物投入临床应用，人们对化疗药物不良反应的认识也逐渐深刻。化疗药物的不良反应可长期或暂时影响患者的生存质量，可能导致化疗的间断、化疗间期的延长及化疗剂量的下调，从而影响肿瘤治疗的效果，甚至影响生存期。化疗诱发的恶心、呕吐是最常见的不良反应，易导致营养不良、酸碱平衡、电解质紊乱及患者治疗依从性差、质量下降［8］，影响化疗效果，增加治疗成本［9］，而且随着化疗疗程的增加，止吐的效果也逐渐降低，导致更多患者不能完成标准周期数的化疗，从而影响患者的远期生存。目前临床上常用的化疗止吐药物为包括5-HT3受体拮抗剂，其代表药物为一代的格拉司琼、二代的帕洛诺司琼、NK-1受体拮抗剂等［10］。一代5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松可以使大部分接受中、高度致吐化疗方案［11］患者的急性呕吐（化疗后0～24 h）得到控制，但对延迟性呕吐（化疗后24～120 h）［12-13］作用轻微。

胃癌化疗中胃肠道不良反应相对较重，患者耐受程度差，常由于剧烈的呕吐反应导致治疗中断及化疗间歇期延长，从而影响肿瘤治疗效果。幽门螺杆菌与胃癌的关系紧密，一些研究表明，幽门螺杆菌可通过细胞核受体PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体）导致胃黏膜损伤，从而促进胃癌的发生［14］。HP是一种革兰氏阴性细菌，其外膜成分脂多糖（LPS）可诱导激活单核/巨噬细胞分泌促炎症介质如TNF、IL-1、IL-6等。HP的鞭毛蛋白也可协同作用刺激单核巨噬细胞，并诱导细胞因子分泌。TNF在炎症发生过程中起着重要作用，可直接激活血管内皮细胞表达选择蛋白（CD62E）和细胞黏附分子（CD54、CD58）等，从而诱导中性粒细胞向血管外移动引起炎症反应，造成黏膜组织损伤。HP感染可产生许多酶类，如尿素酶、氧化酶、过氧化氢酶、磷脂酶和蛋白酶等。尿素酶可分解尿素为氨，使局部pH升高，造成胃黏膜破坏。临床应用14C-尿素呼气试验来明确患者有无HP的感染，具有无痛、无创、快速简便、无交叉感染的优点，是检测HP的主要方法。而且对于胃部分切除术后HP感染者，14C-尿素呼气试验仍具有较高的敏感性及准确性［15］。化疗药物主要通过刺激胃肠道黏膜而引起黏膜损伤。另外，幽门螺杆菌感染可降低胃肠道上皮细胞糖基化蛋白的表达，直接导致胃肠黏膜屏障损伤［16］。HP分泌的毒素和有毒性作用的酶以及HP诱导的炎症反应均能造成胃黏膜屏障的损害，持续慢性损伤可造成腺体萎缩和肠上皮化生。研究认为HP持续感染可能改变胃动力和感觉生理学［17］。既往国内研究结果显示，接受化疗的伴有HP感染的肿瘤患者呕吐程度比无感染者高，提HP感染可加重化疗后所引起的呕吐反应［6］。某些患者单纯应用止吐剂并不能有效控制化疗药物引起的胃肠道反应，增加止吐药物剂量则会造成药物不良反应的叠加。如能对HP阳性的胃癌患者化疗期间给予有效的抗HP治疗，可预防和缓解化疗中出现的呕吐反应，尤其是迟发性呕吐的发生。国内文献报道，根除HP感染可提高胃癌患者化疗疗效，降低消化道不良反应［18］。但是，在HP阳性胃癌化疗过程中应用抗HP治疗的剂量、疗程以及对HP感染的控制程度，目前鲜见确切报道。

节拍治疗是相对于常规治疗采用的低剂量、短间歇、频繁密集给药的治疗方式［19］。最初在乳腺癌化疗中［20］取得了良好的效果。由于化疗药物自身的特殊性，呕吐反应往往出现并持续于化疗结束后的一段时间内。胃癌患者对化疗的耐受性差，临床实践中发现化疗同时给予多种药物口服，最初阶段因反复的恶心、呕吐，部分药物被排出，降低了药物的吸收和效果。在抗HP治疗中，治疗的间断会降低幽门螺杆菌的灭活效果，直接影响抗HP治疗的疗效［21］。如采用低剂量、短间歇、频繁密集给药，可持续抑制HP感染，使患者对化疗的耐受性提高，并减轻化疗所致迟发性呕吐的发生。

本研究显示，经14C-尿素呼气试验证实为HP阳性且需要进行中度致吐性药物（两药联合）化疗者易采用抗HP节拍治疗，即化疗同时应用奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，口服共14 d；较化疗同时行奥美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg 2次/d，口服共7 d的方法，两组延迟性呕吐治疗的有效率84.85% vs.55.56%，发生延迟性呕吐需解救治疗的比例15.15% vs.44.44%，平均完成化疗周期数（4.5个周期vs.3.1个周期）有统计学差异。A组HP感染评分平均下降1.8分，B组HP感染评分平均下降1.1分，差异具有统计学意义（P<0.05），也直接证实了这种节拍治疗模式在HP阳性胃癌化疗致呕吐方面及控制HP感染程度方面具有可行性。

综上所述，本研究证明对于HP感染阳性的胃癌患者，化疗同时应用低剂量、短间歇、频繁密集给药的节拍治疗模式可明显提高迟发性呕吐的控制率，降低需解救治疗的次数，提高了患者对化疗的耐受性，后期生活量表的评估也证实了该给药模式提高了患者的生存质量，增加了患者化疗的周期数，明显降低了HP感染的程度。因此，通过筛选进行精确治疗的模式值得在胃癌化疗中推广。

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（2015-10-10收稿）

（2016-01-15修回）

（编辑：郑莉）