去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的研究进展*

2016-03-31杜君陈倩倩杨庆

中国肿瘤临床 2016年2期

杜君　陈倩倩　杨庆

杜君陈倩倩杨庆

摘要转移性前列腺癌行去势治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）后将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC）是CRPC的极差预后亚型，多由前列腺癌细胞发生神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）引起，放化疗效果较差，平均生存期不到1年，约占因CRPC患者死亡的25%，目前其分子机制研究较有限。进一步研究NEPC发生的分子机制将为NEPC治疗药物的开发与应用提供新的思路。

关键词前列腺癌去势治疗神经内分泌分化

*本文课题受国家自然科学青年科学基金项目（编号：81502218）资助

Research progress on neuroendocrine prostate cancer induced by androgen deprivation therapy

Jun DU, Qianqian CHEN, Qing YANG
Correspondence to: Qing YANG; E-mail: yuro2008@163.com
Department of Urological Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the Youth Science Funds of the National Natural Science Foundation of China（No.81502218）

Abstract Patients with metastatic prostate cancer are typically managed with androgen deprivation therapy.Most patients initially respond to treatment, but many eventually develop castration-resistant prostate cancer.Neuroendocrine prostate cancer（NEPC）is a highly aggressive subtype of castration-resistant prostate cancer, which often results from neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells.NEPC has a dismal outcome with an average survival of less than 1 year and exhibits less response to radiochemotherapy.At least 25% of patients with lethal castration-resistant prostate cancer are predicted to eventually develop this type of highly-aggressive NEPC.However, research on the molecular mechanism of NEPC is limited; thus, further studies are needed to explore the development and application of anticancer drugs for NEPC.

Keywords:prostate cancer, androgen deprivation therapy, neuroendocrine differentiation

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一，目前在美国发病率已超过肺癌，位居男性恶性肿瘤第1位［1］。随着我国人民生活方式西化及前列腺癌筛查手段的普及，发病率与癌症检出率也逐年升高［2］。大多数前列腺癌发现时即为转移性前列腺癌，因此5年生存率低和病死率高成为我国前列腺癌流行病学的主要特点。去势治疗（ADT）是转移性前列腺癌的主要治疗方法，于1941年由Huggins和Hodges基于前列腺癌的雄激素依赖性提出［3］。大多数转移性前列腺癌患者初期均对ADT有效，但经过中位时间12～18个月后，几乎所有接受ADT治疗患者的病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌［4］。

神经内分泌前列腺癌（NEPC）多由ADT引起，是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的极差预后亚型，约占因CRPC患者死亡的25%。随着以阿比特龙为代表的新药可更加有效抑制雄激素信号通路，治疗去势抵抗性前列腺癌，NEPC患者比例很可能会进一步升高［5］。

1　去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的临床特点

NEPC诊断主要依据组织形态学、神经内分泌指标中嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）及神经元特异性烯醇酶（neuron-specific enolase，NSE）等免疫组织化学染色［5-6］。组织形态学主要表现为具有较大深染细胞核并且胞浆较少的小圆细胞。免疫组织化学染色表现为CgA及NSE等神经内分泌指标表达升高，以及雄激素受体（androgen receptor，AR）和前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）表达的缺失。NEPC患者较易出现实质性脏器转移［6］，其骨转移病灶多为溶骨性病变，血PSA水平不升高。NEPC患者多采用顺铂为基础的联合化疗方案，化疗有效率约50%，中位无疾病进展时间约4个月，平均生存期不到1年，目前尚无统一治疗方案［7］。另有研究发现，NEPC患者中位生存期仅7个月，从确诊前列腺癌到发生NEPC（time to development of NEPC，ttNEPC）中位时间为20个月。此外，该研究中Gleason评分为NEPC患者ttNEPC的唯一独立预后因素，Gleason评分≥8分者的ttNEPC中位时间显著短于评分<8分者；NEPC患者的转移病灶数目为生存期的独立预后因素，转移病灶≥3处者的中位生存期显著短于转移病灶<3处者，放化疗虽然可有限延长NEPC患者生存期，但总体治疗效果仍不满意［8］。

2　去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的细胞起源

NEPC细胞起源起初认为与正常前列腺神经内分泌细胞恶性转化及前列腺肿瘤干细胞转化有关，随着研究的深入并未得到众多学者的认可。有学者认为，NEPC细胞起源为去势治疗等治疗手段诱导的前列腺癌细胞发生神经内分泌分化（NED）［9］。ADT可诱导前列腺癌细胞发生NED，研究发现无雄激素培养液（模拟ADT）可促进体外培养的雄激素依赖性前列腺癌（LNCaP）细胞中NED的指标NSE或CgA升高，同时细胞形态也更加接近于神经内分泌细胞，表现为胞浆减少及树突更加明显［10］；另有体内实验发现，ADT可诱导小鼠雄激素依赖性前列腺癌模型（LNCaP、PC-295、PC-310）发生NED［11］。

此外，临床研究发现NEPC组织与前列腺癌组织基因突变特点相似。超过50%NEPC患者出现TMPRSS2-ERG融合基因阳性［12］，与前列腺癌患者TMPRSS2-ERG融合基因比例接近。有学者对NEPC合并前列腺癌患者的进一步研究发现，同一患者NEPC及前列腺癌组织中TMPRSS2-ERG融合基因及TP53基因突变情况相似［13］。基于以上研究，去势治疗等治疗手段诱导的前列腺癌细胞发生NED学说逐渐得到大多数学者的认可。

3　去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的分子机制

目前有关NEPC的分子机制研究还比较有限，但近来受到越来越多的关注。Beltran等［13］研究团队利用二代RNA测序和寡核苷酸阵列技术发现，NEPC患者AURKA（aurora kinase A）和MYCN基因扩增显著高于其他CRPC患者，并证实这两个原癌基因的作用具有协同效应，可共同促进NEPC发生。该研究利用慢病毒表达载体使LNCaP细胞过表达MYCN，可以导致NSE表达升高，提示MYCN可能在前列腺癌细胞NED中发挥了一定的作用。并进一步通过体内及体外实验证实，AURKA抑制剂PHA-739358可有效抑制NEPC细胞系（NCI-H660）生长，提示AURKA及MYCN可能在NEPC发生过程中发挥了一定的作用。此外，Akamatsu等［14］成功建立了可以由ADT诱导的前列腺癌向NEPC转化的异体移植前列腺癌小鼠模型。该研究进一步发现胎盘基因PEG10在转化过程中表达显著升高，PEG10主要受AR及E2F/RB信号通路调控，体外实验证实PEG高表达同时伴有TP53突变的前列腺癌细胞的侵袭力显著增强。提示PEG10在NEPC发生过程中发挥了一定的作用，并可能被作为一个有效的治疗靶点。

有证据表明，一些表观遗传学改变可能在NEPC发生过程中发挥了一定的作用［15-16］。其中Clermont等［16］报道，多种多梳蛋白家族成员表达上调，其中CBX2及EZH2表达变化尤为明显。Corvetta等［17］研究发现，MYCN基因表达产物N-myc通过直接与EZH2结合诱导DNA甲基化来介导目标基因转录沉默，而MYCN被证实与NEPC密切相关。此外，EZH2可以介导Wnt/β-catenin信号通路表达下降，而Wnt/β-catenin信号通路被证实与前列腺癌神经内分泌分化及上皮-间充质转化密切相关［18］。提示EZH2可能通过直接与N-myc结合诱导DNA甲基化，进而介导目标基因转录沉默，最终导致前列腺癌细胞发生NED。另有研究通过体外实验发现，miR-204在激素敏感的前列腺细胞中主要发挥抑制肿瘤生长的作用，而在神经内分泌前列腺癌细胞中主要发挥促进肿瘤生长的作用［19］。

此外，NED的发生可能与某些抑癌基因突变有关。有研究表明，NEPC患者Rb表达显著升高［13］，而Rb蛋白与维持细胞多向分化潜能和促进肿瘤的发生关系密切［20］。还有研究发现，诱导小鼠p53及Rb基因突变可迅速诱导具有NEPC特性的前列腺恶性肿瘤，该肿瘤具有易出现远处转移的特点，在早期即对去势治疗不敏感［21］。此外，Lin等［22］研究发现，DEK 在NEPC患者及NEPC小鼠模型中高表达，而在前列腺增生及激素敏感的前列腺癌中却仅有少量表达，并且DEK表达水平是NEPC患者的一个独立预后因素。该研究在前列腺癌细胞系PC-3中敲除DEK，可显著抑制细胞增殖及侵袭，DEK可能在前列腺癌进展，尤其是NEPC发生过程中发挥了一定的作用。

4　结语

目前大量临床与实验研究已经证实，去势治疗在神经内分泌前列腺癌发生过程中发挥了重要作用。转移性前列腺癌接受ADT后部分患者将逐渐发展为NEPC。NEPC预后极差，多由前列腺癌细胞发生NED引起，放化疗效果较差，平均生存时间较短，而其分子机制目前研究比较有限。因此，随着对NED细胞起源及分子机制的进一步研究，探索哪些信号通路可以预防或逆转NED，将为研发靶向药物或生物免疫制剂提供理论基础。

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（2015-10-30收稿）

（2015-12-22修回）